立即注册找回密码

QQ登录

只需一步,快速开始

微信登录

微信扫一扫,快速登录

手机动态码快速登录

手机号快速注册登录

搜索
小桔灯网 门户 资讯中心 精准医疗 查看内容

心血管疾病精准医学(下)

2018-5-18 00:00| 编辑: 纳兰烙烙| 查看: 2682| 评论: 0|来源: 心内空间

摘要: 心血管疾病精准医学作者:杜杰文章来源:中华心血管病杂志,2017,45(6)(接上文)三、心血管疾病精准医学的现状1.大型研究队列的建立:精准医学研究的基石是建立大型研究队列。1948年,美国建立以社区队列为基础的弗 ...
  • 心血管疾病精准医学


作者:杜杰

文章来源:中华心血管病杂志,2017,45(6)


(接上文)

三、心血管疾病精准医学的现状

1.大型研究队列的建立:

精准医学研究的基石是建立大型研究队列。1948年,美国建立以社区队列为基础的弗明翰心脏研究队列,该项队列研究为深入揭示心血管疾病的流行病学特征、危险因素和指南制定提供了大量资料,累计发表论文4 000余篇。

20世纪末弗明翰队列研究人员意识到基因对心血管疾病的作用,2006年美国国家心脏研究所成立了单核苷酸多态性(SNP)健康协会资源机构,支持对弗明翰队列人群进行全基因组分型,鉴定出影响心血管疾病发病风险的数百个基因的550 000余个SNP。

1992年,我国完成了中国多省市心血管疾病的前瞻性队列(CMCS),涵盖11个省市35~64岁的自然人群30 000余名,已随访20余年,建立适合国人的心血管疾病危险预测模型。2013年马长生教授团队在全国8个地区启动"中国心律失常注册研究(C-Rhythm)"。

王拥军教授领衔的CHANCE研究经过对5 100多例患者的治疗,验证了精准的双重抗血小板治疗的有效性。研究发表于《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine) ,并被其评为"2013年度国际医学领域重大进展研究",被2014年美国心脏病学协会和美国卒中协会《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南》及《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》纳入并推荐。

2.心血管疾病基因组学研究:

遗传变异在多种心血管疾病的发病中发挥重要作用。心肌病、家族性胸主动脉瘤、家族性心房颤动(房颤)等是单基因突变导至的疾病。针对这部分患者,基于基因组学研究有望实现精准诊断和精准治疗。肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是青年人心脏性猝死的主要病因,50%以上患者有家族史,已发现20余种编码肌小节相关蛋白基因的数百个突变与HCM的发病相关,这些致病基因的发现为HCM的早期筛查、预警和药物开发提供了新的思路。

2016年《科学》(Science)发表的最新研究设计了一个小分子MYK-461,抑制心肌肌球蛋白重链三磷酸腺苷酶的活性降低心肌收缩力,在动物实验中成功抑制了HCM进展,有望成为治疗HCM的药物。该研究正是利用心血管疾病的遗传特征开展精准治疗的范例之一。

早在1992年,人们就认识到单个基因变异在综合征性胸主动脉瘤发生中的重要贡献,基因变异检测已运用于胸主动脉瘤的临床诊疗中。根据Ghent-2标准,携带FBN1致病性突变合并主动脉根部Z评分≥2分即可诊断为马凡综合征。

欧洲和美国主动脉疾病指南建议,主动脉内径>5 mm的患者进行手术,而携带TGFBR2基因突变的LDS综合征患者动脉瘤直径>4.2 cm时是最佳手术时机。我们团队研究发现,携带FBN破坏性突变非综合征性胸主动脉瘤患者发病年龄早,血管瘤可扩张至7 cm,提示这类患者应尽早治疗。房颤是最常见的心律失常,中国有800万房颤患者。

2003年,陈义汉教授在世界上首次发现了家族性房颤的致病基因KCNQ1。迄今为止,已有近20个基因被确定与此病相关。这些研究结果促进了房颤的个体化治疗。高血压和冠心病是基因、环境交互作用共同引起的。但在相同环境暴露下,不同个体发生疾病的风险差异很大,与个体遗传易感因素有关。

针对复杂疾病的全基因组关联研究推动遗传病因学进入新时期。2011年,王擎教授团队运用全基因组关联分析方法,首次在中国汉族人群中发现与冠心病发病相关的易感基因位点。

2012年顾东风教授团队通过全基因组关联分析鉴定出8个与冠心病相关的遗传易感区域,其中4个区域为国际上首次报道。因此,多基因复杂性疾病的易感基因组区域/位点的发现对于疾病的早期预测和病因学的深入认识也具有重要意义。

3.心血管药物基因组学:

精准医学的重要目标是对现行的以药物治疗为主体的医疗模式进行改革,开发出针对特定患者、特定疾病突变基因的靶向药物和治疗方法,实现有效用药和精准用药。2015年美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的新药中28%是个性化药物,2016年FDA批准的肿瘤领域新药中35%是个性化药物。

在2015年FDA批准的带有基因标签的药物就有90个,肿瘤领域数量最多,心血管疾病居第4位。药物的疗效和安全性与患者的遗传背景和外界环境密切相关,同一药物在不同患者中使用效果截然不同。但目前临床上对患者不加区分、"一刀切"的药物治疗方案,造成多种药物临床治疗有效率不高。全球销售排行榜排名前30位的"重磅炸弹"级药物有效性仅为40%~60%,总体安全有效率仅为50%,药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因。

因此,根据个体携带的遗传信息,"量身定做"个性化药物,促进安全用药并改进疗效是发展趋势。药物基因组学研究的深入对于精准医学的推进具有重要意义。

21世纪初,美国FDA要求制药业提交药物基因组学信息。2009年,临床药物基因组学实施联盟(CPIC)成立,公布了多种药物的用药指南。迄今为止,已经有200多个药品标签中包含了通过美国FDA、欧洲药品管理局(EMA),药品和医疗器械局,日本和加拿大卫生部批准的药物基因组学的信息。华法林是常用的口服抗凝药,也是住院患者发生出凝血药物不良事件的主要原因。

研究显示CYP2C9和VKORC1遗传变异与个体华法林的敏感性密切相关。2007年美国FDA要求将药物基因组数据加入华法林的说明书,2010年进行修订,建议使用华法林前先进行药物基因检测。

我国学者也对心血管药物基因组和靶向药物研发做出了重要贡献。如霍勇教授团队发现,国人高血压患者中叶酸代谢的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)-C677T基因与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的降压疗效及血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平相关,TT基因型的患者Hcy水平高,使用ACEI的效果更好。

针对我国"H型高血压"高发、卒中发病率高的现状,霍勇教授团队进行了针对"H型高血压"患者的个性化新药研发,成功研发了马来酸依那普利叶酸片,是全球唯一获准同时控制卒中的2个主要危险因素(高血压、高Hcy)的创新药物。

4.代谢组学和生物标记物研究:

除遗传变异外,代谢和蛋白产物的变化可以准确地反映疾病的系列病理改变,作为疾病预测、诊断与预后评估的重要指标。代谢组学是分析化学、生物化学以及生物信息学等交叉形成的一门新兴组学技术。

2004年,加拿大阿尔伯特大学的研究人员提出了人类代谢组计划,并绘制了人类体液或组织中2 500个代谢物。截至2013年,人类代谢组数据库(HMDB)已包含了4万余个可能存在的人体代谢物。

通过解密人类代谢物组,有望发现和确诊部分病因未明的疾病。新生儿疾病代谢物筛查是代谢组学用于临床诊断和个体化医疗的成功案例。

自1961年,美国Guthrie医生首次对新生儿血样中的苯丙氨酸进行半定量分析,诊断出新生儿的苯丙酮酸尿症,目前已通过LC-MS/MS方法定量分析出血液中与特定酶或化学功能相关的一系列氨基酸、有机酸、脂酰肉碱等多种代谢物,实现多达45种新生儿疾病的筛查和诊断。

近年,代谢组学已被广泛应用于多种疾病的研究中,发现了大量与疾病相关的生物标记物,包括氨基酸类、脂质类等代谢物。2015年《细胞》(Cell)发表研究,红肉等来源营养物胆碱和肉碱经过肠道微生物代谢产生的氧化三甲胺(TMAO)能促进血小板超敏性,增加心脏代谢性疾病和血栓形成的风险。

TMAO浓度已成为独立于传统心血管疾病危险因素(如利钠肽尿肽和高敏C反应蛋白)的心衰和冠心病发生的危险预测因子。因此,通过对这些代谢物及其代谢途径的深入研究,可以让我们对心血管疾病的发病机制及临床诊疗有新的认识。

四、展望

在科技快速发展和高度竞争的今天,精准医学的发展不仅是科学技术发展的体现和医疗健康事业的需求,还是一个国家追求科技创新和社会新型经济结构的前沿阵地。心血管疾病严重影响我国人民健康,导至沉重的经济和社会负担。

心血管疾病的精准医学在精准防控技术和防控模式研究、诊断和预后分子标记物的发现以及临床精准治疗方面将继往开来,以服务我国心血管疾病防治和健康需求为目标,与我国医疗卫生体制改革紧密结合,提高自主创新能力,推动我国医疗健康保障水平走向世界前列。

参考文献【略】

声明:
1、凡本网注明“来源:小桔灯网”的所有作品,均为本网合法拥有版权或有权使用的作品,转载需联系授权。
2、凡本网注明“来源:XXX(非小桔灯网)”的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。其版权归原作者所有,如有侵权请联系删除。
3、所有再转载者需自行获得原作者授权并注明来源。

鲜花

握手

雷人

路过

鸡蛋

最新评论

关闭

官方推荐 上一条 /3 下一条

客服中心 搜索 官方QQ群 洽谈合作
返回顶部