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专访罕见病发展中心主任黄如方:也许,我们都是世间唯一的患者

2018-5-13| 编辑: 小桔灯网| 查看: 189| 评论: 0|来源: 药明康德

摘要: 罕见病对于黄如方而言并不陌生,他本人就是 “假性软骨发育不全症”患者。自幼年始,他便经历过许多四处奔波仍无法确诊的无助,和被妄下错误诊断的折磨。时至今日,这种罕见病仍然缺乏有效的治疗方案。“普通人眼中 ...

罕见病对于黄如方而言并不陌生,他本人就是 “假性软骨发育不全症”患者。自幼年始,他便经历过许多四处奔波仍无法确诊的无助,和被妄下错误诊断的折磨。时至今日,这种罕见病仍然缺乏有效的治疗方案。“普通人眼中的‘罕见’,却是患者人生的全部。”

然而缺陷基因果真只是少数人需要面对的困境吗?“其实每个人都可能携带罕见病的缺陷基因:只要有生命的传承,就会有发生罕见病的可能。而在个体化医疗时代,所有疾病都是某种意义上的罕见病。”

正因为切身的人生经历,让这位身高不足一米的硬汉从上大学开始,便投身于与社会公益相关的传染病、罕见病防治。“如果罕见病患者和家庭本身不去努力和呼吁,怎能期待社会的帮助?我认为这是自己责无旁贷、刻不容缓的义务。”

缺陷DNA,不是少数人的“原罪”

人生这场长跑中,并非所有人都站在相同的起点。每一万个生命的过客中,便有6-10个人站在更为狭窄逼仄的跑道上,却依然试图解答出生命的谜题。

据美国及欧盟国家界定,患者人数占总人口0.065%-0.1%之间的疾病可称为罕见病,约占人类疾病的10%,但每年仍有近250种新条目加入“罕见病”。全球最大的罕见病数据库编码已经确认6930种疾病。“6930种是什么样的概念?把它们的解释全部打印出来,一共是526页纸。”黄如方这样形容道罕见病在人类健康注脚中惊人的信息体量。

全球有超过3亿名罕见病患者,约50%在出生时或者儿童期发病,5岁以内死亡率高达30%,而幸存至成年期的患者多数也带有不同程度残疾。中国罕见病总病患人口可能接近1700万,每年新增出生缺陷婴儿近百万人。种类繁多的罕见病当中,约80%由于基因缺陷所导至,大多数为单基因遗传缺陷;而单基因疾病中有15-20%为遗传性代谢疾病,即基因组中编码特定蛋白酶的基因缺失或异常。

“遗传”二字常常带给人一种错觉,那就是患者和家系带有的“原罪”。然而事实果真如此吗?

2008-2012年,由中英美三国科学家共同完成的千人基因组计划(1000 Genome Project)完成测绘人类基因组将近5万亿碱基编码,足够填充30万册《战争与和平》,组成了至今最有医学应用价值的人类基因组遗传多态性图谱。海量碱基信息揭示了一个惊人的秘密:每个人的基因组之内都蕴藏着约400个DNA编码缺陷,一旦缺陷编码组成了可导至错误或突变的基因,此人则可能患上显性遗传疾病;即使此人只是致病基因携带者,如果他/她与含有相同缺陷基因的配偶生育后代,也难免诞育患有隐性遗传疾病的后代。

千奇百怪的缺陷DNA究竟缘起何处?千人基因组计划图谱显示,缺陷DNA不仅可来自父亲或母亲,还可以在受精卵结合时因各种内外部环境因素随机产生!一切似乎防不胜防。但所幸,绝大多数带有缺陷DNA的生命也许不会受到遗传病困扰,只有少数人从出生起便终身受限于仅仅一个基因的错误。另外科学界至今仍很难解释,许多青少年、成年时期身体正常的普通人,会在生命的某个时点尤其是晚年时显示出遗传病端倪。

黄如方平静地说道,“罕见病患者离大家并不遥远,他们用羸弱的身躯承受了人类进化的代价,所以每位罕见病患者都是天使。”

生物技术2.0时代:罕见病患者的春天

长期以来,全世界范围内罕见病缺乏诊断技术和根治方法都是不争的事实。谈到多数疾病的传统治疗,黄如方表示主要有三种:“对症治疗是针对病人每一个阶段表现的具体症状;替代疗法是补充病人缺失基因编码的相关蛋白,或抑制异常基因表达的相关蛋白;而骨髓移植手术则有望根治造血干细胞系统异常的患者。”但面对如此庞大的疾病数量和病患群体,黄如方认为全部依靠传统疗法是不可想象的。

而中国的情况则更为复杂。目前上市罕见病药物都由发达国家开发,且很多尚未在中国注册上市,进入医保目录以及可以全额报销的种类更为有限。黄如方说道:“国内社会各个层面对罕见病的关注起步较晚,只有十年左右的时间。另外区域不平衡也很明显,一线城市的三甲医院可能诊疗技术较好,但内地中小城市的患者也许注定难免要经历漫长的就医、错漏诊才能最终在大医院得到正确诊断。”不过所幸中国已针对本土病患的特点,开始制定第一批罕见病目录,这将促进孤儿药研发、上市的整体发展;并且指导罕见病医保制度改革,为罕见病患者提供更多、有效、可负担的治疗手段。

随着社会进步,更多企业已经开始布局罕见病药物市场。2016至2017年,FDA共批准了27种罕见病药物。除了药物治疗,基因疗法也是生物技术2.0时代的下一个主战场:基因治疗可以替换、修复有缺陷的基因,使患者在单次治疗之后可持续产生内源性关键酶。“21世纪是高科技风起云涌的时代,互联网大数据、人工智能、基因编辑等新技术层出不穷,所以罕见病有望在未来被快速诊断并进行精准分型,然后通过基因编辑一次性、快速治愈。”黄如方对新科技应用于罕见病治疗充满信心。

除了对已经发病的患者进行治疗,婚检、孕检、出生后检查的三级出生缺陷防控体系,对于减少罕见病发生和早期诊断患儿也很重要。最先进的罕见病筛查只需要收集唾液样品即可提供基因检测结果,高危家系可利用最新人工辅助生殖技术,挑选没有基因缺陷的胚胎并植入母体子宫。不过对此技术,黄如方认为应区别化对待而非一刀切:“罕见病种类众多,如果某种基因缺陷疾病经过常规治疗,最终不影响孩子的智力发育且可以保证基本生存健康,这个孩子就不应被剥夺出生的权力。其实每个人都带有缺陷DNA,且罕见病发病时间机制仍有不明确之处,如果优生优育的结果是要选择100%完美的婴儿,无疑是在伦理范畴踩过界了。我觉得自己的生活状态没什么不好;而且没有人可以否认,青年时代就成为渐冻人的霍金仍是当代最伟大的物理学家之一。”

罕见病研究,精准医疗排头兵

罕见病与常见病之间的关系,常常是一种动态变量。比如上世纪80年代,艾滋病只是非洲和中美洲爆发的热带传染病,而今却成为威胁全球人类健康的最严重传染病之一。“所以一旦罕见病发病人数上升就会成为常见病。我上大学期间,最早从事的就是关爱艾滋病患者的慈善活动。”

除了这种动态转变,罕见病研究还是典型的精准医学探索。罕见病其实是基础疾病的极端表现,针对这些极端少数病例的研究,将有助于提高我们对人类疾病机理的认识,帮助我们发现潜在的新型治疗方法。所以罕见病研究具有超过疾病本身的意义,从罕见病调查中得到的结果也可以帮助提高对于基因与常见疾病的理解;而几乎所有针对罕见病人的药物临床试验,未来都有可能为常见病治疗提供思路。黄如方对罕见病与精准医疗的结合非常有信心:“罕见病研究是精准医疗的排头兵,每个人的基因型都有差异,所以常见病也应该进入个体化治疗时代。”

全新降胆固醇药物PCSK9抑制剂的研发,灵感正是来自于家族性高胆固醇血症(FH)患者家系。2003年科学家发现该疾病与PCSK9基因突变相关,所以PCSK9抑制剂应运而生,不仅可以拯救这样的患病家系,也能应用于普通高胆固醇患者。而罕见病相关的突变基因和生理通路,也可能与其他常见病相关:BRCA2基因突变常与一大类乳腺癌亚型相关,而BRCA2基因也在罕见病范可尼贫血(Fanconi anemia)患者体内发现。结节性硬化症(患者被称为蝴蝶结宝宝)相关基因抑制通路异常,因此才会过表达某些特定蛋白并形成良性结节(肿瘤);这些失活的抑制通路也被证明与某些肝癌、肾癌相关。虽然这些机制目前尚未带来上市药物,但却很好的研发前景。

谈到中国罕见病诊疗格局发展的独特优势,黄如方认为中国移动互联网发展居于世界前列,如移动在线支付系统以及线上线下联动体系都领先于不少西方国家:“如今中国罕见病患者通过互联网可以较快找到病友,建立活跃的**和微信群,这在20年前都不算普及。”他承认罕见病组织的运营者都是患者和家属,而非专业人士,所以在资金和技术层面,比其他的公益机构运作难度更大:“但千里之行、始于足下。西方一些有影响力的罕见病组织有今天的规模,也经历了数十年的发展。我们希望利用中国互联网发展的优势,让每个罕见病患者都可以找到病友组织及相关服务渠道。我相信中国能够用更快的时间,跨越西方国家数十年走过的经历,甚至实现赶超。”

被问道如果生来不是罕见病患者,是否还会关注这个领域,黄如方坦然笑道:“人生本来就是多解的方程,无从假设。推动罕见病公益是一条不容易走的路,但是至今我们对整个领域的推动成就有目共睹。许多罕见病已从10年前的鲜为人知到如今几乎家喻户晓,这里都凝聚着我们团队小小的努力。希望在推进罕见病发展中心的过程中,我们团队能够实现自我价值,得到社会认同,更能推动整个罕见病治疗领域朝良性方向发展。”

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