最新肺癌分子检测指南、共识、研究进展解析

一、中国肺癌背景介绍

1.1 中国肺癌的流行病学研究

2014年我国新发的肺癌患者超过78万人

- 在我国恶性肿瘤中，发病率第1，死亡率第1

1.2 中国肺癌的组织学分型

肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）2大类，NSCLC主要分为肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌等；2016年发表于《中国肺癌杂志》上的一项研究，对6058例中国郑州大学肺癌患者的病理类型和临床流行病学特征进行了分析，显示：

（1）男女性肺癌患者均以腺癌为主，在各类病理类型中分别占37.64%和73.63%，差异具有统计学意义（χ2=562.382, P<0.001）；

（2）吸烟患者中以鳞癌居多，占38.39%；

（3）饮酒患者中也以鳞癌居多，占37.37%；

（4）中国女性肺癌患者以腺癌为主，可能与室内烹调油烟的空气污染有关，特别是菜籽油、二手烟和生物燃料的污染。

Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2016 Mar;19(3):129-35. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2016.03.03.

1.3 中国NSCLC分子变异研究及EGFR-TKIs/ALK-TKIs常见的耐药机制

关于东亚及欧美NSCLC分子变异的研究目前已经有了很多，由于不同的研究中所纳入样本的数目有所差别、吸烟/非吸烟人群的比例有所差别、男性/女性患者的比例有所差别、检测方法的灵敏度也有所差别等原因，因此在不同研究中各分子变异的频率有所差异。

在《Translational Lung Cancer Research》上发表的一篇综述中，EGFR突变、KRAS突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、HER2突变、BRAF突变在东亚肺腺癌中的频率分别约为：40-55%、8-10%、3-5%、2-3%、1-2%、2-3%、0.5-1%。

Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr;4(2):156-64. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11.

石远凯教授牵头所作的PIONEER研究（NCT01185314）是确定在亚洲肺腺癌患者中具有EGFR 高突变频率（总体51.4%）的第一个前瞻性研究；在该研究中，共评估了亚洲7个地区的1482 例患者中的1450例（97.8%）患者肿瘤中的EGFR突变状态；EGFR突变在女性患者与男性患者中的频率分别为：61.1%与44.0%；EGFR突变在从未吸烟患者中的比例为60.7%。

J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62. doi:10.1097/JTO.0000000000000033.

吴一龙教授团队于2014年对多项研究进行了汇总分析

Tony Mok教授等于2015年对亚太国家/地区的NSCLC患者中EGFR基因的突变频率进行了研究与报道

J Thorac Oncol. 2015 Mar;10(3):438-45. doi: 10.1097/JTO.0000000000000422

2015年发表于《Oncotarget》上的一项研究，全面分析了中国非小细胞肺癌中的驱动基因变异图谱；其中，肺腺癌1356 例、鳞状细胞癌503例、腺鳞癌57例、大细胞癌19例、肉瘤样癌8例。

Oncotarget. 2015 Oct 27;6(33):34300-8. doi: 10.18632/oncotarget.5549.

随着研究的不断深入，越来越多的EGFR-TKIs与ALK-TKIs的耐药机制被揭示；其中，2014年发表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的《Acquired resistance to TKIs insolid tumours: learning from lung cancer》最具有代表性。

更多的耐药机制请参见鹍远基因微信公众账号的相关文章。

Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.104. Epub 2014 Jul 1.

二、NSCLC指南及共识解读

2.1 ｟NSCLC NCCN指南｠解读

- EGFR敏感突变，一线推荐吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼/奥希替尼；在使用吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼进展后出现T790M突变，推荐奥希替尼

- 在使用吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼进展后出现T790M突变，推荐奥希替尼

- ALK重排+，一线推荐Alectinib（优先）/克唑替尼/Ceritinib；在克唑替尼耐药后，根据患者情况，可以选择克唑替尼/Ceritinib/Alectinib/Brigatinib

- ROS1重排+，一线推荐克唑替尼（优先）/Ceritinib

- FISH可能检测不出FIG-ROS1变异，IHC检测ROS1特异性低，PCR可能检测不出ROS1重排新的partner

- BRAF V600E变异，一线推荐达拉非尼+曲美替尼；若患者不能耐受联合治疗，推荐使用单药维莫非尼/达拉非尼的治疗

- PD-L1高表达（≥50%），且EGFR、ALK、ROS1、BRAF阴性/未知，一线推荐派姆单抗

- 在对EGFR敏感突变耐药后，需要检测T790M；若为阴性，则需要检测MET扩增/ERBB2扩增

- FDA批准50%的PD-L1 IHC检测结果作为一线使用派姆单抗的cut-off值；1%作为二线使用派姆单抗的cut-off值

- 除了EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS，MET扩增/14 跳跃、RET重排、HER2突变也需要检测；由于曲妥珠单抗/阿法替尼对HER2突变型NSCLC的疗效较差，因此改为推荐T-DM1

- 对各分子检测结果所指导的一线及后线用药分别进行了阐述

2.2 ｟ASCO认可的CAP/IASLC/AMP更新的用于选择接受TKI靶向治疗的肺癌患者的分子检测临床实践指南｠解读

CAP（College of AmericanPathologists）、IASLC（InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer）, AMP（Association for Molecular Pathology）最近更新了用于选择接受TKI靶向治疗的肺癌患者的分子检测的推荐（Recommendations）； ASCO专家小组对该指南进行了审查，对该指南进行了细微修改，并背书了该指南，发表于《Journalof Clinical Oncology》。

2018年版本在2013年版本中重申或更新的推荐

（1）专家共识意见：病理学家可以使用细胞块或涂片制剂作为肺癌生物标志物分子检测的合适标本。

（2）专家共识意见：实验室应该使用的，或应该能在外部参考实验室得到的临床肺癌生物标志物分子检测，要能够在低至20%的癌细胞的样本中检测出分子变异。

（3）强烈推荐：实验室不应使用IHC（免疫组织化学）检测EGFR表达来选择接受EGFR-TKI靶向治疗的患者。

（4）推荐：医生应在原发性或转移性肺部病变上使用分子检测，将合适的基因变异靶点用以指导最初的治疗选择。

（5）推荐：病理学家和实验室不应使用EGFR拷贝数分析（例如，荧光原位杂交或化学发光原位杂交）来选择接受EGFR-TKI靶向治疗的患者。

2018年版本中新的推荐

2.2.1关键问题1：肺癌患者应该做哪些新基因检测？

（1）推荐：所有晚期肺腺癌患者都应该进行ROS1基因检测，不考虑患者的临床特征。

（2）专家共识意见：ROS1 IHC检测可能可以作为晚期肺腺癌患者的ROS1基因筛查方法；然而，IHC阳性的结果应该由一种基于分子或细胞遗传学的检测方法来证实。

（3）专家共识意见：所有晚期肺腺癌患者都应该进行BRAF基因检测，不考虑患者的临床特征。

（4）专家共识意见：不推荐将RET基因的分子检测作为临床试验之外的一种常规独立检测；更适合将RET基因检测作为更大检测panel中的一部分来进行，不论是在最开始做基因检测时，还是在常规的EGFR、ALK、BRAF、ROS1检测结果为阴性时。

（5）专家共识意见：不推荐将ERBB2（HER2）基因的分子检测作为临床试验之外的一种常规独立检测；更适合将ERBB2基因突变分析作为更大检测panel中的一部分来进行，不论是在最开始做基因检测时，还是在常规的EGFR、ALK、BRAF、ROS1检测结果为阴性时。

（6）专家共识意见：不推荐将KRAS基因的分子检测作为靶向治疗的唯一决定因素的一种常规独立检测；更适合将KRAS基因检测作为更大检测panel中的一部分来进行，不论是在最开始做基因检测时，还是在常规的EGFR、ALK、BRAF、ROS1检测结果为阴性时。

（7）专家共识意见：不推荐将MET基因的分子检测作为临床试验之外的一种常规独立检测；更适合将MET基因检测作为更大检测panel中的一部分来进行，不论是在最开始做基因检测时，还是在常规的EGFR、ALK、BRAF、ROS1检测结果为阴性时。

2.2.2 关键问题2：应该使用什么方法进行分子检测？

（1）推荐：IHC是检测ALK基因的FISH等效替代方法。

（2）专家共识意见：多基因测序panel优于多重单基因检测，以确定除EGFR、ALK、BRAF与ROS1之外的其他治疗选择。

（3）专家共识意见：实验室应确保能使用替代的方法或样品来确认/解决意外的、不一致的、不明确的或其他低置信度的检测结果。

2.2.3 关键问题3: 分子检测适用于肺癌组织中没有腺癌成分的患者吗?

专家共识意见：医生可以在以下肿瘤中使用分子生物标志物检测：

（1）具有腺癌成分；

（2）非鳞非小细胞组织学类型；

（3）临床特征表明具有较高概率携带致癌驱动基因（如：年轻（<50岁），轻度或无烟草暴露）的任何非小细胞组织学类型。

2.2.4 关键问题4：对于在靶向治疗后复发的具有靶标突变的患者，要做哪些检测？

（1）强烈推荐：携带EGFR敏感突变的肺腺癌患者，在接受EGFR-TKI的靶向治疗疾病出现进展而选择第三代EGFR-TKI靶向治疗前，必须要进行EGFR T790M突变检测。

（2）推荐：实验室在对EGFR-TKI靶向治疗产生二次临床耐药的患者检测EGFR T790M突变时，应该能在低至5%的活细胞的样本中检测出EGFR T790M突变。

2.2.5 关键问题5: 肺癌患者检测cfDNA的价值是什么？

（1）推荐：在患者的肿瘤组织有限和/或不足以进行分子检测时，医生可以使用cfDNA来检测EGFR基因突变。

（2）专家共识：当肺腺癌患者对EGFR-TKI的靶向治疗疾病进展或出现二次临床耐药时，医生可以使用ctDNA的方法来检测EGFR T790M突变；如果血浆的检测结果为阴性，推荐再进行组织样本检测。

（3）不推荐：目前没有足够的证据支持使用cfDNA分子检测的方法来诊断原发性肺腺癌。

（4）不推荐：目前没有足够的证据支持使用循环肿瘤细胞分子分析来诊断原发性肺腺癌、检测EGFR或其他基因突变、或在对EGFR-TKI出现耐药而检测EGFR T790M突变。

2.3｟2018年中国肺癌高峰论坛共识｠解读

2018年中国肺癌高峰论坛共识

三、晚期NSCLC 2017年研究进展

3.1EGFR、ALK、BRAF、ROS1、MET、NTRK、HER2、RET是晚期NSCLC研究进展最快的靶点；免疫治疗的研究在2017年发展显著，PD-L1的检测很重要

3.2 第一代、第二代、第三代EGFR-TKIs已经进入临床视野，如何排兵布阵成为临床密切关注的问题

3.3 第一代、第二代、第三代ALK-TKIs也已经进入临床视野，如何排兵布阵也逐渐受到临床的关注

四、FDA/CFDA批准的NSCLC伴随诊断/体外诊断检测

4.1 靶向治疗伴随诊断/体外诊断检测

4.2 免疫治疗伴随诊断/体外诊断检测

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