全国万人肝癌极早期筛查项目启动

（4月22日），国家肝癌科学中心/海军军医大学东方肝胆外科医院，南方医科大南方医院和贝瑞基因成员企业福建和瑞基因科技有限公司（以下简称和瑞基因）共同发起的全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目正式启动。项目由中国工程院院士、国家肝癌科学中心主任、科技部传染病专项副总师王红阳教授和亚太地区肝病学会主席、广州南方医院侯金林教授牵头，联合和瑞基因组织实施。

肝癌诊疗的现状与问题

我国是全球肝癌高发地区，据WHO相关数据显示，我国新增肝癌病例占全球新增病例51%以上，肝癌死亡率仅次于肺癌，位居第二位。就肝癌发生的风险因素而言，我国主要风险为乙肝，而乙型/丙型肝炎病毒感、黄曲霉毒素暴露是东亚及撒哈拉以南地区肝癌发生的主要风险，美国、日本及欧洲地区肝癌则是丙型肝炎病毒感染和过量酒精摄入。由于早期症状无特异性，我国肝癌患者被诊断时多已处于进展期或晚期，其治疗手段非常受限，同时伴随着血行转移和癌栓形成，直接导至我国肝癌术后五年生存率与欧美发达国家相比处于较低的水平。

肝癌的高抑制性、耐药性以及动态的发病进程、演变进程的复杂性，造成肝癌的复发率高、病死率高。据了解，与其他恶性肿瘤相比，肝癌的的抑制性是最高的，主要是因为肝癌的病因非常复杂。“诱因和乙肝、糖尿病相关，以及其他慢性感染，包括丙肝感染、酒精性的肝病，以及代谢性的疾病，造成肝癌在最初始的阶段就具有非常高的抑制性，肝癌从肝炎变成肝纤维化、肝硬变，再变成肝癌的演变过程中抑制性也在不断增强，治疗过程中，肝癌的抑制性还会增加，这给临床治疗带来很大挑战。”王红阳院士表示。

据她介绍，目前，国内外启动了很多项目和平台，专门针对各种肿瘤的抑制性以及分型复杂问题。2017年11月16日，美国FDA宣布批准纪念斯隆。凯特琳癌症研究中心（MSK）的肿瘤多癌种多基因检测平台：MSK-IMPACT。该检测基于二代测序技术，涵盖468个基因的6284个外显子种检测体细胞突变，小的插入缺失、微卫星突变等，开创了肿瘤精准医疗的多基因检测从概念到临床实践之路。但是目前高通量测序（NGS）以及大规模基因组关联分析（GWAS）都还没有完全解决肿瘤精准诊疗面临的挑战性问题，尤其在肝癌方面，虽然有很多论文发表，但目前仍缺乏有明确治疗意义的突变的发现和能够指导医生分型诊断用药的关键性技术。

谈及肝癌的治疗现状，王红阳院士表示，我国肝癌的临床治疗更多集中在终末期肝癌，除了手术切除之外，主要采用放疗、化疗、生物治疗、靶向治疗等办法。然而肝癌治疗不像肺癌有很多药物可供医生选择，尤其在生物治疗上可供选择的疗法不是很多，更多的是沿用其他肿瘤，缺少有效的靶向治疗手段。而且肝癌的规范化治疗仍有待推广，国内既往“指南”或“共识”尚缺乏循证医学依据，而国外的“指南”或“共识”主要针对欧美人群，病理背景不同，指导意义非常有限，肝癌的治疗研究可谓任重而道远。

新型癌症诊疗法发展迅速

2016年8月-2017年7月，FDA批准了9项新的抗癌疗法，包括8项已获批药物的新适应症以及1种新型光学成像剂。

据了解，肺癌是最早推行精准治疗的肿瘤，从基因突变的发现到一些靶点的发现及新药的研发，已经有一些真正的靶向实现部分精准治疗的办法。比如，一类的非小细胞肺癌已经有相对成熟的靶向治疗药物，现在的研究也进一步揭示，即使对于非小细胞肺癌也仍然有突变的差异，分型的变化。因此现在从非小细胞的治疗指南上，也开始从单基因的分型走向多基因的分型，关注其抑制性。

据王红阳院士介绍，现在进展非常快的还有免疫检查点抑制剂，即抗PD1、PD（L）1治疗方法，目前已经批准的5种抗体已经被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和消化道肿瘤包括肝癌等等。然而，根据相关报道来看，PD1、PD（L）1抑制剂有效率只能达到10-40%。

“我们必须清醒地认识到，PD-1/L1高表达的患者在缓解率和生存期上更胜一筹。不论是治疗也好诊断也好，都需要标志物指示，才能有效地选择到适用这种疗法的病人，不恰当的治疗反而会起到相反效果。比如2017年《Nature》报道有一些淋巴瘤的小鼠模型用了PD1反而会促进肿瘤的生长，而且免疫检查点疗法还有很多的并发症，比如说免疫性的肝炎、肺炎、肠癌、心肌炎，所以任何疗法都需要不断地改进。”王红阳院士说道。

目前，CAR-T免疫治疗被认为是非常有希望有前景的疗法。CAR-T免疫治疗即从患者体内分离出T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”--嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类改装的CAR-T细胞进行扩增，回输到患者体内，发挥特异性的抗癌作用。

据悉，国家肝癌科学中心经过十多年的研究发现Glypican-3在肝癌CAR-T中的应用，目前正联合上海市肿瘤研究所、仁济医院、东方肝胆外科医院开展临床试验，显示效果良好。

目前，抗肝癌的药物非常少，从2004年发现的多激酶抑制剂Sorafenib，2017年才有了第二个针对肝癌的药物Regorafenib。这是继Sorafenib上市后，10年来原CFDA批准的首个肝癌治疗新药。实际上，两者都是抑制剂，通过临床试验认为对于Sorafenib无效的HCC患者，使用Regorafenib可以有效延长其生存期。

目前，日本卫材研发的治疗晚期肝癌仑伐替尼已经向原CFDA提交上市申请。据了解，卫材对20个国家、154所医学中心、1492例肝癌进行了研究，论文发表在2018年的柳叶刀。报道显示，对于晚期肝癌的患者，仑伐替尼的中位总生存期为13.6个月，适用于亚洲及中国常见的乙型肝炎病毒感染者。

其他方面，廉价的戒酒药双硫仑，现在被认为具有广谱的抗癌作用，对于很多肿瘤显示出疗效，《Nature》也有相关报道；REV-ERBs激活剂可抑制细胞脂质合成与自噬过程，能在体内外杀伤多种肿瘤细胞，可能是种高选择性、低毒性的广谱抗癌药；维生素C在肝癌的治疗上的具有重要作用，能够优先杀死肝癌干细胞，改善肝癌患者愈后。

液体活检目前是最具潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段，主要是以患者的体液作为肿瘤活检的样本，捕捉和检测体液中循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌体。

“在不同的肿瘤类型中，ctDNA含量差异很大，因此不论在取材、肿瘤的多克隆化和测序的精度上都需要进行相关问题的解决，”王红阳院士表示。

基因检测 助力肝癌早诊早筛

肿瘤在早期时候，绝大部分影像学比如X线计算机断层成像（CT）、超声成像、正电子发射断层成像（PET-CT）、核磁共振成像等均无法发现，因为影像方法只能发现直径1-50px以上的肿块。此外，国内外研究均证明现有肝癌血清学诊断标志物甲胎蛋白（AFP）等在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍然存在不足，患者早期漏诊率较高。而最有希望实现肿瘤早诊难题突破的是在肿瘤基因组学领域：在肿瘤早期（I期II期）时应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失，重排，甲基化，扩增和插入等特征，从而对肿瘤早期诊断、预后和治疗方法的选择提供指示。因此，急需开展基于外周血基因检测的前瞻性、多中心队列研究用以验证上述方法的可靠性。

全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目将面向1到1.5万例肝癌高危人群（其中肝硬化患者约1/3，乙肝患者约2/3），建立随访监控队列、开展为期3年的前瞻性队列研究，依托高通量基因组测序等技术进行外周血肝癌极早期预警标志物的筛选、鉴定以及应用。目前，项目的先导实验已稳步开展并累积了大量数据，项目主体将于近期正式启动，进入后续的多中心临床跟踪及数据分析、验证阶段。整体实验预计在2021年完成，其间会发布阶段性研究结果。

项目的联合发起方之一的和瑞基因作为贝瑞基因的成员企业，和瑞基因完整地继承了贝瑞基因原有的肿瘤业务，在针对中晚期肿瘤患者的用药检测、疗效动态监测以及遗传性肿瘤检测领域已经取得了一定成绩。尤其是借助全球创新的专利基因突变检测技术--cSMART技术和改良优化的PCR扩增子测序（tPAS检测）技术所开发的肿瘤液态活检产品一直处于行业领先地位，也为肿瘤极早期筛查项目提供了坚实的技术基础。

和瑞基因董事、贝瑞基因创始人周代星博士表示，和瑞基因为此项目将投入上亿元经费用于技术开发和临床实验验证。未来在借鉴本项目实施经验的基础上，和瑞基因还计划陆续推出若干个针对严重危害我国人民健康的恶性肿瘤的早期筛查诊断研究项目。

该项目是中国肿瘤、特别是肝癌领域规模最大的极早期筛查预警项目之一。国家肝癌科学中心是依托东方肝胆外科医院成立的国家级肝癌研究公共基础平台、东方肝胆外科医院是主攻肝胆肿瘤诊疗的大型综合医院，二者长期关注肝癌诊断与治疗、关注精准医学研究与临床应用。此次与广州南方医科大学南方医院侯教授、和瑞基因共同发起这个项目将为中国在肝癌极早期诊断领域迈出里程碑的一步，也给其它癌种的早诊早筛提供有力的临床经验。