中国阿尔茨海默病临床前期主观认知下降诊断流程与规范专家共识上

中国阿尔茨海默病临床前期主观认知下降诊断流程与规范专家共识

前言

阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD）为各型痴呆中最常见的一种，主要表现为记忆丧失、语言功能及逻辑思维障碍，最终导至患者丧失独立生活能力^[1]。中国已经成为世界上AD患者人数最多的国家，目前已高达800多万，65岁以上老年人AD发病率在4%-6%，并且呈不降反增态势^[2]。显然，AD已对我国老年人群的健康和我国可持续发展构成重大威胁，攻克AD的发病机理、早期诊断及治疗瓶颈已刻不容缓。然而针对AD特异病理生理过程的预防/治疗药物试验始终难以走出失败的怪圈^[3-5]。失败的具体原因虽极其复杂，但错失了最佳治疗时机应是关键因素之一，即轻中度AD痴呆患者脑组织已发生不可逆损伤^[6]。据此我们应转变工作思路，扭转重治疗轻预防的误区。就当前对AD有限的认识，治疗AD的真正希望可能在于早期识别和早期干预。研究证实AD存在长达15至20年的临床前期，该期患者脑内已经出现特异性病理改变，但无临床症状，随着疾病进展最终出现认知损害等临床表现^[7]。AD临床前期由于脑组织可能损伤轻微，有望为AD药物试验获得成功提供可能。于是研究热情投向该期，由此掀起了AD二级预防试验浪潮^[8]。

当前主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）正成为AD一大热门研究领域。越来越多的证据表明SCD人群有可能处于AD临床前期，且增加了日后认知下降及进展至AD痴呆的风险^[9]。相关标记物研究也发现SCD人群具有和AD类似的生理学改变，进一步提示SCD为AD高风险人群^{[10, 11]}。SCD提出的重要意义在于，其再次将AD的防治关口前移，极大地促进了AD二级预防试验研究。此外，寻找SCD这部分群体具有AD特异性行为学表现和生物标记物对AD早期识别和早期干预将产生深远影响^{[12, 13]}。然而由于证据有限，SCD尚无诊断标准，导至各个研究中心对SCD内涵的理解及评估程序、评估工具和内容均大相径庭^[14]。当下，为缩短研究时长、提高研究结果的普适性，以“前瞻性、多中心、多学科、大样本”为基本特征的现代临床协同研究已成为临床医学研究发展的必然趋势^[15]。因此SCD评估方法多样性无疑会在各研究中心形成壁垒，阻断临床数据共享与比较，严重阻碍SCD研究的进一步发展^[16]。

为保障我国AD临床前期SCD多中心研究顺利开展，提高临床资料、生物样本库数据、多模态神经影像数据的同质性，制定出中国AD临床前期SCD人群的诊断流程与规范显得尤为迫切。为此，在2017年3月份举办的AD临床前期SCD多中心研究数据采集技术培训会的基础上，宣武医院神经精神疾病国际合作研究中心和国家老年疾病临床医学研究中心（宣武医院）-中国AD临床前期联盟于2017年9月启动了中国AD临床前期SCD诊断流程与规范的专家共识制定工作，旨在进一步规范多中心单位对SCD的诊断及数据采集。本共识主要依据近5年SCD的研究成果及参考德国多中心的认知损害与痴呆纵向 (DZNE - Longitudinal Cognitive Impairment andDementia Study, DELCODE) 研究，坚持实用、操作性强的原则，介绍通用的SCD诊断流程规范，即中国AD临床前期SCD多中心联盟研究实施方案。

SCD术语与概念

主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，但客观的神经心理测验可以在正常范围。SCD的概念由Reisberg等人于1982年首先提出^[17]。当时他们应用总体衰退量表（Global Deterioration Scale, GDS）对AD进行分期，其中对第2个阶段作了如下描述：患者有记忆损害的主诉，但客观记忆评估正常，同时日常社会功能保留且对记忆下降有不同程度的担心。随后，1986年Reisberg提出SCD先于轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）出现，并且推测在出现SCD15年左右之后就可进展至MCI阶段^[18]。

SCD概念在提出后的20多年里处于相对平台期。直到2005年后，出现了众多对其描述的术语，但均是指同一个概念，如主观认知主诉(subjective cognitive complaints, SCC)，主观记忆主诉(subjective memory complaints, SMC)，主观记忆损害（subjective memory impairment, SMI），主观认知损害（subjective cognitive impairment, SCI），轻度认知障碍前期（Pre-mild cognitive impairment, Pre- MCI）等。2014年，国际权威工作组——主观认知下降协作组（Subjective Cognitive Decline Initiative, SCD-I）正式提出SCD这一术语并制定了SCD研究框架（表2）^[9]。由于引发SCD的因素众多，如抑郁焦虑等精神性疾病、除AD外的神经科或其他系统疾病、药物副作用以及物质滥用等^[16]。所以为提高SCD的AD临床前期特异性，SCD-I还提出了SCD叠加标准，有叠加症状时，被诊断为AD临床前期SCD的可能性大（表3）^[9]。前瞻性研究已证实SCD个体如果有持续性记忆力下降主诉或存在对记忆下降的担忧显著增加了未来发生AD痴呆的风险^{[19, 20]}。因此要诊断AD临床前期SCD必须要同时具备SCD叠加标准的第1和第4条。

传统的神经心理评估工具多为诊断MCI和痴呆设计的，由于敏感度低而无法识别SCD个体的轻微认知改变。目前认为SCD诊断是除外性诊断，即在非痴呆人群中除外MCI，且同时具备SCD叠加标准的第1和第4条就可以认为是AD临床前期SCD^[16]。因此，诊断SCD很大程度上取决于MCI的诊断是否精准。研究表明传统的MCI诊断方法由于过于简单导至MCI的诊断存在很高的假阳性，而Bondi等人提出的MCI神经心理学标准则可以大大降低诊断结果的假阳性率，且可操作性强，因而本共识采纳了该标准（详见表1）^[21]。诊断AD临床前期SCD概括如下：首先通过MCI神经心理学标准在非痴呆人群排除MCI，然后同时满足SCD叠加标准的第1和第4条就可诊断为AD临床前期SCD。

SCD诊断流程与规范

一、病史采集

（一）现病史

问诊内容包括起病时间，起病形式，病程特点，临床症状，其中临床症状包括不同认知域（记忆、执行和注意、语言、视空间）受损症状，是否导至担忧，是否对日常生活能力造成影响，是否伴有精神行为障碍及其与认知障碍出现前后，是否伴有肢体症状或其他系统症状，着重询问是否有引起认知障碍的其他诱因，是否有缓解或加重的因素，既往诊疗经过。

（二）既往史

着重询问可能导至痴呆的其他疾病，包括中枢神经系统疾病如脑血管病、帕金森病、脑炎、癫痫、脑肿瘤、脑外伤等，已知可导至认知障碍的系统疾病如甲状腺功能减退、VB12或叶酸缺乏、神经梅毒、HIV感染、重度贫血、肝性脑病、一氧化碳中毒等，物质因素如药物滥用等。相关危险因素：如高血压病史、高血脂病史、糖尿病病史以及吸烟饮酒史等。

（三）家族史

重点询问痴呆家族史。

二、体检

体格检查应包括一般检查和神经系统专科检查，仔细的体格检查有助于鉴别SCD的原因。推荐对所有患者都应当进行包括一般检查和神经系统专科检查的全面体格检查。

三、实验室检查

（一）常规实验室检查

主要用于鉴别诊断，项目包括血常规、生化十项、凝血四项、叶酸、VB12、甲功全项、HIV和梅毒筛查等用以除外其他可以导至认知下降的疾病。

（二）ApoE基因检测

APOE编码基因位于19号染色体，受单核苷酸多态性位点rs429358和rs7412决定，人群中存在6种不同的ApoE基因型，包括3种纯合型（ε2/ε2、ε3/ε3、ε4/ε4)和3种杂合型（ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4）^[22]。多项研究表明，ApoEε4携带者罹患阿尔茨海默病的风险显著增加，且相较于ε4杂合子，其纯合子（双等位基因型）发病年龄更早，患病风险更高^[23]。因此ApoE分子分型有助于发现SCD、MCI等AD临床前期患者。目前已经建立起多种ApoE基因分型的方法，包括实时荧光定量PCR法、基因芯片法及测序法等，推荐使用目前作为金标准广泛应用的Sanger测序法。

（三）脑脊液T-tau、P-tau、Aβ42分析

AD脑脊液生物标志物包括总tau蛋白（T-tau），磷酸化tau蛋白（P-tau）和由42个氨基酸构成的β-淀粉样前体蛋白（APP）分解片段Aβ42。大量研究发现，相较于健康人群、非AD痴呆人群及其他类型的神经变性病患者，AD患者脑脊液中 T-tau和p-tau蛋白均明显增加，同时Aβ42含量显著下降^[24]。因此CSF T-tau、P-tau及Aβ42对于AD的诊断及鉴别诊断具有较大意义。需要指出的是，CSF Aβ40/Aβ42比值对于AD诊断的敏感度及特异度均优于CSF Aβ42，CSF P-tau/Aβ42比值对于脑内病理性斑块的存在具有较高的敏感度与特异度。

CSF T-tau、P-tau及Aβ42的检测方法较多，较常用的有酶联免疫法(ELISA)和化学发光法，相较于前者，化学发光法检测灵敏度更高。小样本研究显示，CSF Aβ42对于AD诊断的敏感度和特异度分别为78-100%、47-81%，诊断界值（cutoff值）为500pg/ml，生物参考区间为1000-2000pg/ml；CSF T- tau、P-tau生物参考区间为˂400pg/ml、˂90pg/ml，其中CSF P-tau对于AD诊断的敏感度为50-80%，特异度则达92%，对AD诊断界值为120pg/ml。尤其需要注意的是，上述参数来源于ELISA检测体系，由于方法学和检测系统的差异，上述参数在转移前需经一定样本的实验验证和临床评定。在上述指标检测过程中，需要注意P-tau的检测位点（通常为181或231）以及CSF Aβ42样本的储存。具体临床应用可参见“阿尔茨海默病检验诊断报告模式专家共识”^[25]。

四、          神经心理学测验

（一）认知功能评估

1. 1. 总体认知功能评估

（1）简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）

由Folstein等人于1975年编制^[26]。目前应用的中文版是张明园修订的简易智力状态检查^[27]。总分：共30分。识别痴呆的参考分界值：文盲组≤17分，小学组≤20分，中学组及以上文化≤24分^[27]。MMSE作为国内外应用最广泛的认知功能筛查工具，对于中重度认知功能障碍的识别有很高的敏感性与特异性，但对于轻度认知障碍的识别有比较高的假阴性^[28]。

（2）蒙特利尔认知评估量表基础版（MoCA-B）

不同于蒙特利尔认知评估量表（MoCA）^{[29, 30]}，其基础版（MoCA-B）可用于低教育老人的MCI的认知评估^[31]。MoCA-B中文版总分为30分，识别MCI的分界值：文盲与小学组：≤19分；中学组:≤22分；大学组:≤24分。

（3）记忆与执行筛查量表（MES）

是不需要执笔能力的适应低教育人群的识别MCI患者的量表^[32]。总分为100分。分界值： MES总分≤75分。

2. 认知域评估

下述记忆、执行、语言三大认知域所给分界值均为小于正常组测试人群均值的1.0标准差 (Standard Deviation, SD)而制定，其教育程度均为小学以上（>6年）人群。

（1）记忆功能评估：华山版听觉词语学习测验（AVLT-H）

华山版听觉词语学习测验（AVLT-H）是在加利福尼亚听觉词语学习测验(California verbal learning test，CVLT)的基础上修订编制的，用于检测情景记忆^[33]。12个词语的词表，重复学习3次，间隔3-5分钟后进行短延迟回忆，间隔20分钟后进行长延迟回忆、线索回忆与再认。最敏感评估指标为长延迟回忆的得分与再认分数。辅助指标包括即刻回忆得分、历次回忆总分、回忆技巧及辨别力等。分界值：长延迟回忆得分≤5（50-59岁），≤4（60-69岁），≤3（70-79岁）；再认得分≤20（50-59岁），≤19（60-69岁），≤18（70-79岁）。作为情景记忆的代表性测验，AVLT-H能有效鉴别正常老化、MCI和轻度AD^[34]。

（2）执行功能评估：形状连线测验A和B(STT-A&B)

STT是基于文化公平、对传统的连线测验进行修订的一个新版本^{[35, 36]}，用于评估注意、视空间能力及执行功能等。STT分为A和B两个部分，每部分又包括练习题和测试题。A部分要求被试按顺序以最快的速度连接随机排列的数字，B部分则要求被试按顺序连接数字时两种图形要交替进行。评定：主要记录耗时数。分界值：STT-A测试题，50~59岁≥70s，60~69岁≥80s，70~79岁≥100s；STT-B测试题，50~59岁≥180s，60~69岁≥200s，70~79岁≥240s。耗时愈长，受损愈重。应用：连线测验作为评估执行功能的检查纳入Bondi提出的MCI神经心理学标准^[21]。

（3）语言功能评估

1）动物词语流畅性（VFT）

要求受试者就动物这一范畴在1min内列举尽可能多的例子。分界值：动物流畅性得分≤12（初中组）、≤13（高中组）、≤14（大学组）。

2）波士顿命名测试（BNT）

BNT是最为常用的检查命名能力的工具^[37，38]，有各种不同版本。30项的分界值：自发命名得分≤19（初中组）、≤21（高中组）、≤22（大学组）。