妇产科静脉血栓性疾病的临床与检验指标评价

选自中华检验医学杂志, 2017,40(03)

在妇产科领域，静脉血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)的危险因素多见，更由于女性特殊的生理原因，使其成为VTE形成的高危人群。静脉血栓的形成是妇产科患者的严重并发症，若发生肺栓塞则危及患者的生命。故有必要特别关注其高危因素、诊断、治疗以及预防，特别是妊娠期静脉血栓的预防。

一、妇产科静脉血栓性疾病常见发病风险因素

(一)妇产科围手术期

在西方国家，妇产科手术后VTE的发生率可达到11%～29%^[1]。国内文献报道的妇科盆腔术后VTE的患病率8.3%～15.6%^[2,3]。与其他外科手术围手术期相比，妇产科手术范围在盆腔，涉及盆腔大血管。阴道手术时患者取膀胱截石位，两腿摆放的位置不适、腿架未支好、腘窝处未放软垫，尤其手术时间较长者，下肢静脉受压，回流不畅，静脉壁易受损伤，大型手术时间长输血过多或失血过多，血容量不足，脱水等均可造成血黏度增高，易形成血栓。此外，围手术期和手术后长期卧床会导至下肢血液回流缓慢，局部静脉血流缓滞，易引发VTE^[4]。若基础条件差，如年龄大、肥胖、有放疗史及静脉栓塞史者发生深静脉血栓的可能性增加。

(二)妇科肿瘤

妇科肿瘤患者多为中老年，血液黏滞度高，且肿瘤细胞可通过分泌组织因子、癌促凝物质等直接活化凝血系统，肿瘤细胞还可通过与其他机体细胞(如中性粒细胞、血小板)相互作用，诱导其表达促凝蛋白。恶性肿瘤无限制的生长可压迫血管，甚至浸润破坏血管壁，使血管内皮细胞释放促凝物质，引发VTE。另外，化疗药物的应用特别是长期使用中心静脉导管接受化疗者也增加血栓发生的危险性^[5]。许涛等在2008年的研究发现，妇科恶性肿瘤患者血栓的发生率为38.6%，明显高于非恶性肿瘤患者5.2%^[6]。

(三)妊娠期

妊娠期在生理上的和血流动力学上的改变增加了血栓栓塞的风险，包括高凝状态、静脉淤滞增加、静脉血流出减少，下腔静脉和盆腔静脉由于子宫的增大和孕妇活动减少而受到压迫。妊娠改变了凝血因子的水平，同时一些抗凝蛋白如蛋白S，蛋白C的活性降低，纤溶途径抑制物如TAFI、PAI－1、PAI－2等浓度增加，使血液处于高凝状态。妊娠期雌孕激素的作用，使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，这些改变最终的影响就是形成血栓的风险增高。若妊娠合并妊娠期高血压疾病、糖尿病、胎盘早剥、静脉曲张等引起血管痉挛、管腔狭窄、管壁损伤及缺血、缺氧使内皮细胞释放组织因子促进凝血，进一步增加血栓形成的潜在危险。妊娠妇女患血栓栓塞性疾病的风险是非妊娠妇女的4到5倍^[7]。

(四)避孕药相关性静脉血栓性疾病

口服避孕药中的雌激素和孕激素对机体的凝血系统存在着多方面的影响。经研究显示，口服避孕药使用者较未使用者VTE的发生风险增高4倍^[8]。

(五)激素替代治疗相关性静脉血栓性疾病

绝经期激素补充治疗中雌激素对血管内皮和凝血因子的作用，可增加血栓性疾病的发病风险。应用激素治疗可使发生VTE的风险增加1倍，尤其在开始治疗1～2年的风险最高^[9]。

二、静脉血栓性疾病实验室诊断与评估方法

(一)血栓性疾病的实验室诊断

VTE的早期症状隐匿，极易发生漏诊与误诊。临床医生需及时通过辅助检查来明确VTE的诊断。目前临床常用的凝血功能检查除D－二聚体(D－dimer)在VTE的排除诊断中作用较为明确外、尚无金标准。VTE的阳性诊断主要依靠影像学检测。

在一些病生理状态下，如冠状动脉疾病、心血管疾病、肿瘤、感染、创伤、怀孕、手术等情况下，凝血过程被激活，D－Dimer可出现升高，所以血浆中的D－Dimer升高并不能特异性的反映血栓形成。但因D－Dimer检测具有较高的敏感性，以D－Dimer<500 μg/L，作为除外DVT和PE的诊断^[10]。此外，美国胸科医师学会(ACCP)指出，D－dimer水平可作为考虑停止抗凝治疗的指标^[11]。

(二)血栓性疾病评估量表

目前国外临床常用的血栓风险评估表有Caprini评分表。它根据大约40个先天性和(或)获得性危险因素对患者进行评分，并推荐相应的预防措施。2007年美国妇产科医师学会建议采用Caprini血栓风险评分表，将患者VTE的风险分为低危、中危、高危和极高危4个等级进行诊断与治疗^[12]。

目前有关于产科VTE风险评估的相关的临床研究，但尚在探索阶段，国内均是借鉴现有的评分量表的内容和优点，结合产科的自身特点设计，有一定的价值但尚缺乏高质量的RCT研究结论。

三、妇产科静脉血栓栓塞性疾病的实验室诊断方法

(一)妇科肿瘤相关性静脉血栓栓塞性疾病

一个多中心前瞻性研究使用经年龄校正的D－Dimer cut－off值排除诊断肿瘤患者的PE，可以使排除比例从6.3%增加到12.6%，减少影像学检测的需要^[13]。

部分研究显示，临床常用的凝血指标对卵巢肿瘤患者VTE有一定的预测意义，如血小板计数、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和纤维蛋白原水平，是影响DVT发生的独立危险因素^[14]。另一研究显示，D－dimer水平>788 μg/L，PT>11.7 s，CA125>760 U/ml，可作为卵巢癌患者术后发生VTE的独立危险因素^[15]。但也有研究只证实血小板计数增加与患者发生手术后PE具有显著相关性^[16]。因此现有的常规检测项目能否与D－dimer协同预测、诊断和评估肿瘤患者VTE发生，尚待进一步临床研究结果。

(二)妊娠相关性静脉血栓栓塞性疾病

1．妊娠相关性VTE的筛查：

孕妇发生VTE的另一危险因素为遗传性或获得性血栓形成倾向即易栓症。孕期血栓形成可能表现的临床症状为早期反复流产、胎儿宫内生长受限、子痫、胎盘早剥、死胎等。

遗传性易栓症的危险因素主要包括：凝血因子V的Leiden突变、凝血酶原G20210A基因突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、高同型半胱氨酸血症等。在2012年的中国专家共识中，遗传性易栓症的筛查项目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的活性^[17]。

抗磷脂综合征，是易栓症的一种，可使妊娠相关性VTE的风险增加15.8倍^[18]。基于2006年的悉尼标准，其实验室诊断指标包括：狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)、抗心磷脂抗体和抗β2球蛋白抗体^[19]。活化部分凝血活酶时间是LA检测的筛选实验，蝰蛇毒磷脂时间是确定LA存在的主要实验。目前推荐具有血栓遗传基础或曾有不良孕产史的妇女进行易栓症筛查。

一些研究发现凝血系统的异常与微粒(microparticle，MP)密切相关。血小板和内皮细胞来源MP在怀孕妇女的血液中明显增加，不同来源的MP与子痫前期、反复流产等妊娠并发症具有一定内在联系^[20]，但MP与妊娠相关性VTE的关系未见报道。

2．妊娠相关性VTE的实验室诊断：

在正常妊娠的过程中，血浆D－dimer水平逐渐增加，在产后的第1天达到峰值。此后，D－dimer水平会稳固下降，在产后的第42天达到非怀孕期的水平^[21]。

一些研究者希望通过建立怀孕期间D－dimer的参考区间，为临床诊断妊娠相关性VTE提供依据。但这些参考区间能否做为妊娠相关性VTE的排除诊断指标，还需要更多的临床研究验证^[22]，最新英国皇家妇产科学会建议未来研究应该包括D－二聚体检测和预发可能性评分的作用^[23]。血栓形成的实验室诊断并无统一的认识，目前似缺乏实验室特异性诊断指标，而且血栓形成过程中实验室发现的结果值变异较大，兼之检测的方法不够敏感，特别是有关血栓形成的早期，如何准确判断血栓前期或高凝状态仍有很多困难。因此对孕妇深静脉血栓栓塞和肺栓塞的预测仍然是个巨大的挑战。

如何采用最经济、简便、高效的方法筛选出高危人群，在VTE筛查过程中，增加实验室检测的敏感性和特异性，找到更多有助于VTE诊断的实验室检测方法，对于VTE的诊断和早期发现，具有重要的实际意义。

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