医疗器械临床试验研究设计与统计分析要点介绍

此次分享，单彬主要介绍了医疗器械临床试验的误差控制、统计分析流程、统计师职责与沟通、方案中与统计相关的重点内容、临床试验基本设计类型、要点以及临床试验统计分析与报告等几个方面。

一、医疗器械临床试验的相关法律法规

• CFDA：临床试验数据管理工作技术指南，2016

• CFDA：药物临床试验的生物统计学指导原则，2016

• CFDA：医疗器械临床试验质量管理规范，2016

• CFDA：药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则，2016

• CFDA：体外诊断试剂临床试验技术指导原则，2014

• ICH E9：Statistical Principles for Clinical Trials, 1998

• ICH E8：General Considerations for Clinical Trials, 1997

• FDA：Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices, 2013

•  FDA：Statistical Guidance on Reporting Results from Studies Evaluating Diagnostic Tests, 2007 

二、临床试验的误差控制

分享中，单彬结合《医疗器械临床试验质量管理规范》（2016）以及《 <医疗器械临床试验质量管理规范>解读》（2016）就临床试验的类别及误差控制做了详细而深入的解读。

他特别强调临床试验方案设计过程中必然存在不可控的随机误差和系统误差（即偏倚）。其中，偏倚主要通过随机化和盲法来减少或消除，倘若偏倚一旦产生，将干扰疗效和安全性评价，影响临床试验结论的准确性。单纯增加样本量，不一定能解决偏倚或研究设计方面的缺陷，将随机化和盲法相结合能更好地控制偏倚。将受试者以某一概率和事先无法预测分组结果的方式分配到某个处理组(也即是随机化)，可以很大程度上提高组间基线的可比性，使结果差别由处理方案不同导至。当临床试验无法采用随机的方法时，可能会引入大小和方向不明的偏倚，导至研究证据水平下降。开放性研究中,有可能会发生主观选择受试者、主观评定指标（如量表、症状、受试者自评）评价不准确等风险，为了避免这些风险，控制研究中的偏倚产生，减少或避免对处理措施的了解有意、无意地影响参与各方的行为与决策,最佳方式是设盲，首先考虑双盲，单盲次之。

三、统计师职责与沟通

统计师职责包括：参与方案设计（如实验设计、统计方法和样本量计算等）；CRF设计审阅；DMP和DVP审阅；制作盲底和现场编盲；SAP、程序、SAR撰写；盲态核查；CSR支持与撰写；项目文档管理和交接；上市后项目文章发表。

方案设计的过程中涉及到申办方、临床专家、统计学家等。为了保证方案设计的进展顺利，单彬强调了沟通的重要性，他表示三方互相了解对方专业领域特点，在同一平台上协调沟通，才能使方案尽可能反映产品的特点；并且要将产品的特点与统计学原则结合，探讨随机、盲法、对照等；还要积极与监管机构沟通。

四、方案中与统计相关重点内容

在临床试验方案中，合理的统计学设计是十分重要的，统计分析是证明临床性能的有力数据支持。单彬表示：在设计方案过程中不但要结合国家局发布的相关指导原则，还要考虑临床试验采用的操作方法、实验样本入选要求以及试验持续时间等。

五、临床试验基本设计类型、要点

单彬总结说，临床试验设计基本类型有非比较性研究和比较性研究两大类，影响研究设计选择的因素有很多，例如：干预的特征、使用的条件、是否有可选择的同类干预措施、对干预的了解程度等。随后，单彬还列举了常用比较性研究设计要点，包括：处理分配、盲法实施 、对照组选择 、安慰剂效应、其他影响结局的现象 、检验类型、主要指标选择、样本量估计。 

六、临床试验统计分析与报告

为了有效地控制分析偏倚，保证试验结论的科学性，应在试验设计阶段计划最终的统计分析策略，数据锁定前应确定统计分析计划，数据锁定后按计划进行统计分析。统计分析报告是提供给主要研究者撰写临床试验总结报告的关键文件，是科学、完整、准确、合理地撰写临床试验报告的依据。

（3）中心效应

定义：多中心临床试验中，不同中心在受试者基线特征、临床实践等方面可能存在差异，导至不同中心间的效应不尽相同，这种中心之间的效应差异称为中心效应。

中心效应分类

交互作用分类

（4）主效应模型

• 无中心效应，模型不包括中心效应

• 有中心效应、中心与处理无交互作用，模型包括中心，不包括交互作用

• 有中心效应、有定量交互作用

  - 模型中包括中心、交互作用项

  - 谨慎解释结果，探讨交互作用原因

• 定性交互作用，找到合理解释，重新做临床

• 中心数较多/每中心样本数少，一般不影响临床效果，无需要考虑中心效应

（5）亚组分析

• 不同的人群对研究产品的反应可能不同，并具有特殊临床意义

• 反映在疗效/安全性上有差别

• 一个特定的人群即是一个亚组

• 对根据某因素分层的部分数据（亚组）分析

• 在方案设计、样本量计算和多重性等方面事先考虑

• 小样本、未按亚组随机化，通常只能作为探索性参考

（6）安全性与耐受性评价

安全性主要关注于研究产品对受试者的风险

- 实验室检查结果（包括生化学和血液学指标）

- 生命体征

- 临床不良事件（疾病、体征、症状）

- 其他特殊的安全性检验（如心电图、眼科检查）

耐受性指受试者对于明显的不良反应的耐受程度

（7）安全性评价

安全性评价的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检査结果等。所有的安全性指标在评价中都需要高度重视。

最后，单彬解答了参会者提出的问题：

1、在统计分析计划中，当主要指标在FAS和PPS数据集中的分析结论不一致时，如何考虑？

答：在确证性试验中，FAS和PPS在优效性试验和非劣效性、等效性试验中的作用是不一样的。在优效性试验中，FAS通常是主要的分析集，因为它纳人了依从性不好的受试者，因此更加保守。但是在非劣效性试验或者等效性试验中，FAS的结果则不一定保守，因此使用时需要谨慎。通常要同时对FAS和PPS进行分析,如果两个分析集的结果出现结论不一致时，应对其原因进行详细分析、讨论和解释。

2、在统计分析计划中，如何考虑基线不均衡的指标?是否需要引人统计模型对主要指标的分析进行校正？

答：在方案中应尽可能地考虑到影响疗效评价的混杂因素,并利用随机化、统计模型等方法对其进行校正，但必须在方案中事先规定好要考虑的因素。对于方案中没有事先规定的因素，即使后来的分析结果显示组间不均衡也不必对其进行校正。但需考虑敏感性分析,讨论不一致的原因。

3、数据锁定后，需要修改统计分析方法，是否可以？

答：一般不可以。若要修改事先确定的统计分析方法,必须给出充分的理由，并按照规定的批准程序履行手续后方可实施。