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分子诊断技术路径比较与投资机会分析会议纪要

2018-2-1 00:00| 编辑: 小桔灯网| 查看: 1950| 评论: 0|来源: 周观宇论

摘要: 分子诊断是当代医学发展的重要前沿领域之一,技术的飞速发展带动IVD实现革命性突破。众多的技术路径令人眼花缭乱,PCR?数字PCR?一代测序?二代测序?专业名词看起来差不多,但又差很多,其背后的投资机会又如何? ...

分子诊断是当代医学发展的重要前沿领域之一,技术的飞速发展带动IVD实现革命性突破。众多的技术路径令人眼花缭乱,PCR?数字PCR?一代测序?二代测序?专业名词看起来差不多,但又差很多,其背后的投资机会又如何?

内容涵盖分子检测的技术与应用,以及产业链和新概念、新平台,助您看清风向,把握行业未来!


主讲嘉宾

华大共赢产业基金投资总监 纪昌涛

现任华大共赢产业基金投资总监,专注于生物技术行业研究、投资挖掘,历任澳银资本医疗健康投资拓展部副总监、赛诺菲巴斯德KA等,具有丰富的药品、疫苗行业销售管理经验;曾于中国科学院工作,发表多篇高质量学术论文;曾作为澳银资本投资骨干专注于医疗器械、IVD、基因检测等行业宏观研究、投资挖掘等。


会议内容


分子诊断的行业讨论

1、行业现状:与国际大企业有差距

观点:中国的药品、器械、体外诊断等好公司、好产品还是太少了

中国虽然有恒瑞医药、复星医药、康美药业、迈瑞医疗、联影医疗、华大基因,但是辉瑞、强生、罗氏、GPS、illumina之类定位伟大企业,中国医药制药业提升空间很大。

 

2、目前以治疗为主,未来趋势是预防和精准诊断

预防→诊断→治疗→康复;诊断是当下医疗发展的重点

预防+诊断=精准医疗>治疗

 

3、分子诊断是诊断的一个小板块

  • 诊断行业主要分为:基于组织器官的影像学分析,以血液、尿液、粪便、其他体液为代表的体外诊断(In vitro diagnostic products,IVD)。

  • 体外诊断产品:免疫>生化>尿液+粪便,其他:基于细胞水平的病理学,基于DNA水平的分子诊断。


图1:IVD主要检测方法的发展历程(来源:《中国体外诊断技术的发展与创新》)


4、分子诊断近期热点新闻

  • 2017.11.16,FDA批准Memorial Sloan Kettering Cancer Center(纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心,MSK)基于NGS技术的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT™。 MSK-IMPACT™基于NGS,能够一次对病人肿瘤468个基因的基因突变及遗传变异进行快速、灵敏的检测,如基因上所有蛋白编码区突变、拷贝数变化(CNAs)、启动子突变和基因组重排。

  • 2018年1月19日,CFDA通过创新医疗器械特别审批通道,批准艾德生物的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,筛选适合接受一代至三代EGFR靶向药物治疗的患者。是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒。

  • 2018年1月21日,《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识2018版》深圳发布会。广东省人民医院张绪超教授代表专家组解读了《共识2018版》的更新内容,更新后的《共识》囊括了初治的晚期NSCLC患者、经一代/二代EGFR-TKIs治疗耐药后患者以及化疗复发进展但尚未使用EGFR-TKIs患者等三大群体,并对标本的采集及处理、外周血游离DNA提取和检测方法进行了规范。强调检测方法必须经过严格的验证及质控,须使用经CFDA批准的试剂盒。推荐有条件的实验室应尽早采用更为敏感的、新近CFDA批准的Super-ARMS® EGFR产品。

  • 不完全统计,2016年国内融资40+起,50+亿左右,“马太效应显著”,行业爆发趋势显现(不含国际)。据基因慧不完全统计,2017年基因行业,55家融资总额90.13亿元人民币,同比增长超过60%。

图2:近年体外诊断项目融资情况。(数据来源:http://t.cn/RMObcdg 或http://wiki.biohos.com )


分子诊断的研究框架


图3:分子诊断的研究框架

1、技术路径

  • PCR:分为传统荧光PCR和数字PCR。荧光定量PCR产品最容易获批,目前主要的上市公司有达安基因、凯普生物、艾德生物,之江生物也已经提交IPO申报材料。 数字PCR已经有BioRad产品获得欧盟CE-IVD认证。

  • 测序:二代测序,代表企业有华大基因、贝瑞基因。三代测序还在发展中。

  • 基因芯片:代表性企业北京博奥生物、上海百傲科技、珠海赛乐奇、铭源生物等。

  • FISH



    2、NGS(高通量测序技术High-throughput sequencing)全球产业链格局



    图4:NGS全球产业链布局图


    • 上游:测序原材料的合成,合成的试剂,耗材,生物样本的物流等。原料突破即为利润。上游诊断酶、抗原、抗体等原料仍为国外企业所垄断,国内研发能力突出的公司正逐步加强原料的研发,突破即为利润。

    • 中游:生产、渠道、销售政策等因素导至强者恒强。

    • 下游:消费主体的多样性决定,包括测序服务、测序应用、肿瘤伴随诊断、医学实验室等不同的服务。有效解决方案是核心竞争力。总体来看,能够提供全面解决方案的IVD企业具备核心竞争力。


    3、NGS的应用

    • 应用于生殖

    • NIPT(无创产前检测):NIPT是NGS在临床应用的第一个、也是最为成熟的商业化应用,甚至比肿瘤都要快很多。

    • PGS(胚胎植入前遗传学筛查Preimplantation Genetic Screening)和PGD(胚胎种植前基因诊断(preimplantation genetic diagnosis):PGS/PGD是目前NGS在临床上仅次于NIPT的成熟商业应用,预计2018/2019获批。

    • 新生儿遗传代谢性疾病筛查。


    • 应用于遗传病。遗传病有可能是NGS应用于NIPT/PGS/PGD之后第3个成熟的商业化应用。

    • 应用于肿瘤

    发展较慢,难度大。主要是遗传性肿瘤、肿瘤的早期筛查和精准诊断、用药指导等。

    代表企业:艾德生物的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,筛选适合接受一代至三代EGFR靶向药物治疗的患者(非NGS技术路径)。

    肿瘤有可能是NGS应用于NIPT、PGS/PGD之后第3个成熟的商业化应用。


    • 应用于病原微生物

    病原微生物快速检测是基于二代高通量测序平台产品的序列数据,通过微生物专用数据库进行比对分析,经过智能化算法获得疑似致病微生物的种属信息,并提供全面深入的报告参数辅助临床诊疗决策。此技术针对血流感染、神经系统感染、呼吸道感染及消化道感染症候群,可检测2700余种微生物,包括细菌、真菌、病毒、寄生虫、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体等,辅助临床医生制定精准诊疗方案。

    国内首款病原微生物基因检测软件获药监局审批进入临床应用

    NGS在感染性疾病快速诊断领域,相比较培养鉴定速度更快,相比较MALDI-TOF信息量更多。

     

    • 非医学领域

    司法检验(安科生物收购中德美联)。

    通过互联网、直销、线下针对健康人群的消费基因组(16、17年逐步起步)。

     

    4、热点概念

    • 液体活检:找寻血液里残留的DNA、RNA、CTC、甲基化,超灵敏蛋白等检测。液态活检是肿瘤早期、无创、快速、低成本、高灵敏的筛查/诊断技术,也是未来的趋势。

    • CTC:循环肿瘤细胞,(Circulating Tumor Cell),重点在细胞的捕获、单细胞扩增分析、乃至于可培养后的药敏试验。

    • 外泌体:Exosome,由肿瘤细胞分泌的囊泡,内含有DNA,RNA,蛋白质,脂质体等物质。成为2017年肿瘤液态活检领域毫无疑问人才、资金等追逐的新热点、技术革命。

    • 纳米孔:可以用来做第三代测序 、体外诊断试剂

    • 质谱:小分子化合物的分子量确定。 应用:1、微量元素的检测 。2、新生儿筛查的遗传代谢性疾病筛查(如氨基酸、有机酸等),如华大基因、金域医学、迪安诊断等。 3、病原性微生物,如Biomerieux、北京毅新博创等。 4、基因检测(分子领域),如Agena等,主要是耳聋基因检测。

    • 肿瘤的伴随诊断:(companion diagnostic,CD)是一种体外诊断技术,能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息,有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体,从而改善治疗预后并降低保健开支。此外,伴随诊断还有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。目前,伴随诊断市场还处于初期阶段。


    提问环节

     

    提问:

    现在一级市场比较看好哪一块?第三方检测(独立检验所模式)和试剂盒模式比较哪个好?现在大举建设独立检验所是否没必要?

    回答:

    现有模式:试剂盒模式、经典IVD模式、独立实验室

    分析:

    • 测序很难等同于PCR等工业化的产品,不是类似于测血糖的东西,不能够量化,需要分析;传统的样本检测就10几分钟,测序的实验流程太长,实验流程还没有标准化、生物信息也还没有标准化。

    • IVD的模式卖给医院,非头部三级医院的检验医生基于传统的医学教育体系,比较难理解遗传学这么深的东西,对医院而言挑战较大

    结论:

    贝瑞基因做IVD模式,华大基因IVD+ICL模式,金域医学ICL模式。

    从监管的角度,最终还会是提供产品的IVD模式比较好,ICL模式做到一定规模后会和终端客户-医院有直接的利益冲突。

    从长远看,IVD+ICL模式比较好,监管、标准规范以后,这个行业会发展更快。


    提问:

    二代测序试剂盒获批的难点在哪里?如果获批,可能的呈现形式是什么?(外显子测序or仅是热点检测?)

    回答:

    难点在于临床试验比较难以开展,成本高,监管思路也不是很明晰;最终呈现的形式很大概率还是类似于艾德生物这样的针对个别基因、个别位点的热点检测,方法上可以是qPCR,也可以是dPCR,或者是NGS。


    提问:

    医生是否觉得NGS 会不会过度检查?NGS会不会存在太高费用问题?如何降低成本 ?

    回答:

    目前来看,分子诊断行业主要是qPCR(达安基因、凯普生物、艾德生物)和芯片(博奥生物)获批的产品比较多,集中在传染性疾病快速筛查如肝炎、HPV,肿瘤医院的伴随诊断等。基于NGS技术路径的产品发展了十年,最近FDA才刚刚批准了3个产品,CFDA目前还没有批准相应的肿瘤早期筛查和诊断产品,相应的医学临床指南也不成熟,物价局也并没有相应的物价收费指南,医院也较少进入收费系统,医保也不回覆盖;所以目前医院都没有办法通过正规渠道收费,只能以患者自费的形式开展。未来基因NGS技术路径获批的产品足够多,可能就会有相应的物价审批下来,之后市场就活跃起来 (5-10年)。


    提问:

    国外有没有相应的产品?

    回答:

    • 2017.11.16,FDA批准Memorial Sloan Kettering Cancer Center(纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心,MSK)基于NGS技术的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT™。

    • 2017.6.29,FDA批准Illumina与Amgen合作开发的基于MiSeqDx系统的Extended RAS Panel,可对KRAS基因和NRAS基因中的56个变异进行分析,以确定患者能否受益于Amgen公司的抗癌药物Vectibix (Panitumumab,帕尼单抗)。

    • 2017.6.23,FDA批准Thermo基于Ion PGM Dx System系统、离子Ampliseq技术的Oncomine DX Target Test,可用于筛查非小细胞肺癌(NSCLC)患者BRAF、ROS1和EGFR突变二代基因测序检测,这是FDA批准的第一个可筛查多个标志物的肿瘤二代基因测序检测。

    • 2016.12,FDA批准Foundation Medicine基于HiSeq 4000系统的Foundation Focus™ CDxBRCA,用以检测肿瘤中的BRCA基因突变,助力筛选最有可能从Clovis新药Rubraca中受益的卵巢癌患者,是FDA批准的首个基于NGS的伴随诊断方案。


    提问:

    通过FDA审批的都是几万人的受试者。CFDA会不会参照FDA提高标准,已经提交的申请会不会打回?

    回答:

    CFDA动作幅度不会那么大,基于DNA分子的诊断产品,一般都在临床入组300-1000数量级,基于DNA分子的筛查产品一般临床入组在10000例。基于NGS的肿瘤早期诊断、用药指导产品,很大可能临床也是在1000这个数量级。MSK因为本身就是医疗机构,已经发表了学术文章,所以才达到万人级别的受试量(MSK-IMPACTTM是一种基于NGS panel的杂交捕获技术,可快速检测与癌症相关的468个独特基因上的所有蛋白质编码突变、拷贝数变异、启动子突变以及结构重排。不同于常规检测,MSK-IMPACTTM适用于任何肿瘤类型。具体可以参考MSK之前发表的学术论文)。


    提问:

    数字PCR 对于组织检测有明显优势?NDS 敏感度比较适合做液态活检,成本有问题吗?

    回答:

    中国市场的数字PCR没有国外热,PCR和NGS方法本身不存在优劣势,要看具体的应用场景;各种方法一定是互补的。数字PCR成本未来可能相对偏高一些,NGS从长远来看,成本偏低一些,价值更大一些。

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