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【专家解读】美国精准医学政策走向与反思

2018-1-13| 编辑: 小桔灯网| 查看: 701| 评论: 0|来源: 一刀资讯

摘要: 2015年美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布,精准医学(precision medicine)将会是人类史上,缔造医学突破最重大的机会之一。精准医学计划,整合遗传和基因组的信息,是以临床治疗为出发点的行动计划,希望能为每一 ...
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2015年美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布,精准医学(precision medicine)将会是人类史上,缔造医学突破最重大的机会之一。精准医学计划,整合遗传和基因组的信息,是以临床治疗为出发点的行动计划,希望能为每一位病患提供适时、适量、适宜的治疗。美国将透过推动利用个体化基因信息的疾病治疗,募集100万志愿者之基因数据,以及环境、生活方式与其他数据,链接并整合至电子健康云端数据库,透过研究不同族群、各个年龄段的个体化基因信息,推进精准医学的研究与应用,来协助治疗、改善、管理及预防癌症与糖尿病等疾病。奥巴马请国会通过2016年核拨2.15亿美元予美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH),其中1.3亿美元作为100万志愿者的招募与基因测序,7千万美元作为研究肿瘤基因及新药开发,1千万美元作为引进新技术与推动订定下一代测序法规,5百万美元则用来建立规范及准则,以确保未来数据共享且不侵犯隐私与个体安全,这昭示现代医学进入新的时代[1-2]。

  这些参与者的健康信息、医疗数据和生物样本会被采集到国家数据库中以支持精准医学研究,伴随着人类遗传研究,生物库建设中也突显了若干伦理、法律和社会问题(ethical,legal and social issues,ELSI),具体包括下列议题:世代的多样性(cohort diversity),健康的不均等(health disparities),公众参与、隐私保护和信息安全[3]。诚然,精准医学可促进个体化医疗的发展,但也会带来病人个人隐私泄露和生物信息安全问题。为此,精准医学的先行者美国发布了《精准医学隐私与信赖最终原则》与《精准医学计划安全原则框架》,确立了个人隐私保护原则与生物信息安全框架,及实施精准医学应当遵循的知情同意、诚实信用、利益平衡等原则[4]。构建精准医学大数据资源平台保障信息安全和实现资源共享,同时加强法律规范及监管机制,保护隐私。

  除了攸关伦理治理议题所带来的严肃挑战之外,对于前景显得过于乐观的表述,也招致了严厉的批评,认为精准医学的效用是不确定的或模糊的。有学者尖锐地指出:至少在目前阶段,具备了精准医学特质的新颖诊疗手段只是增加了选项而不是取代了传统的诊疗方法;基因诊断信息在临床的不恰当应用,还会增加临床医生和病人感知疾病的不确定性[5-6]。简言之,精准医学作为一个新兴的医疗模式和理念,距离实现最终的愿景仍相距甚远。如Vinay Prasad[7]在《自然》杂志上发文称“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”,“肿瘤的精准治疗仅仅是一个有待证明的假说”。肿瘤的诊断、治疗和预后以及分子靶向技术的应用等是精准医学研究的热点。然而,有更多的新突破也预示着精准医学拥有一个灿烂的明天,如美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSK)研究人员采用独特的肿瘤检测技术MSK-IMPACT对1040名晚期癌症病人的410个癌症相关基因进行了测序,发现17.5%的病人携带临床上可靶向治疗的肿瘤胚系相关基因突变,而以往检测结果只有3%~12.6%[8]!为此,人类社会不得不思考如下重大命题:精准医学究竟是一个有待研究的假说,还是已经可以用来大幅增进治疗机会和人类福祉的创新范式?国内学术界鲜有对此问题的公开讨论,但从不同视角审视精准医学时会发现,学界对此问题的回答不尽相同。在此,本文作者把关注的焦点放在美国奥巴马和特朗普两位总统施政期间相关的论辩,对美国精准医学政策发展加以总结和反思,提出迈向未来的建言。

2精准医学的核心价值

  众所周知,迄今很多常见病、复杂性疾病的致病机理不明,导至医学干预的治疗效果不佳或无效,也诱发世界范围内普遍的诊疗不足或过度的情形,甚至较高价值的医学干预未得到充分使用,而低价值的医学干预却被过度使用[9]。以基因测序技术革新、表型组学分析技术、系统生物学和大数据分析工具为主要技术支撑的精准医学的出现将有望从根本上改变人类与疾病抗争上的被动局面,实现对疾病个性化和精准化预测、预防、诊断和治疗。“精准医学”的提法始于2011年,其根本含义是指:根据每一名病人的实际医疗需要精准选择相应的治疗方案[10]。精准医学的理念是:配对现存的临床病理指标和发展至目前的分子(基因)效能分析来为个体病人精确地制定符合需要的诊断、预测和治疗策略[11]。

  精准医学涉及的学科广泛,涵盖了传统的流行病学、预防医学、临床诊断学和治疗学、康复医学以及卫生经济学等学科。建立在个体化医学之上的精准医学又必须依赖于分子诊断、医学信息、基因技术和药效学的发展。

  而作为针对复杂性疾病的精准医学,环境等外部因素显然也是需要整合的主要内容。人生不同阶段均可能暴露于对其有致病影响的因素中,包括物理环境、居住条件、生活习惯和社会因素。按照精准医学理念和策略构造的疾病知识网络,有能力整合这些难以用当前分子术语描述的暴露因子信息,用整合性知识来重新对疾病状况进行再次分类。多数国家依据了世界卫生组织国际疾病分类系统,但在精准医学理念下需要新的、更精确的疾病诊疗系统。2011年发表的“迈向精确医学”报告指出要构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法,面向正常人群的健康医学。英国国民健康服务体系(National Health Service,NHS)于2015年提出正确医疗项目(right care programme),引入了“三重价值”(triple value) 的概念,涵盖分配价值、个体价值与技术价值,其中个体价值强调了一项医学干预的结果与病人本人偏好的相关程度[12]。这些努力的目的都在于建立一个疾病知识网络,用于揭示这些数据之间的相互联系,并将这些数据与不断更新的生命科学进展进行整合,为这些数据负载更多的研究和医疗价值。


3奥巴马精准医学法案的演变

  奥巴马国情咨文演讲中提及的精准医学是指根据病人罹患疾病的易感性,所患疾病的病理生理学基础和预后,以及病人对现有的治疗方案的反应,将病人分为不同的亚群,针对特定的亚群,采取相应的预防或治疗性干预措施,减少不会受益的人群的疾病诊疗中的经济负担,节省医疗开支并减少药物不良反应[13]。2006年~2015年精准医学领域发文量呈逐年上升趋势,越来越多的研究者开始关注精准医学领域的研究。在理论上,精准医学主要以遗传学和分子生物学技术为基础;在实践上,精准医学主要应用于肿瘤的诊断、治疗和预后。分子靶向治疗是目前精准医学研究领域的核心内容[14]。肾脏疾病精准治疗的目标是研究发现与治疗相关的生物标志物,以及通过药物相关基因或特定目标基因进行治疗干预[15]。按照精准医学理念和策略构造的疾病知识网络,有能力整合这些难以用当前分子术语描述的暴露因子信息。

  奥巴马在其国情咨文演说中强调医学研究对国家的重要,宣布政府将发起足以比拟“登月任务”(moonshot)的癌症治疗研究计划,参考美国MD安德森癌症中心在2012年发起的旨在减少癌症病死率的“抗癌登月”计划(Moon Shots Program)。2015年12月,副总统拜登成功游说国会给NIH增加20亿美元的预算,其中,美国国家癌症研究所得到2.64亿美元预算,是该单位10年以来最大的预算增幅[16-17]。

  历经两年多的时间,美国参议院于2016年12月7日,以绝对优势(94∶5)通过了由奥巴马主推的《21世纪治愈法案》,该法案将影响美国未来10年或更长时间的生物医学创新研发、疾病治疗及大健康领域发展等相关法案制定不受政治更迭影响。本法案是力主医疗基础研究创新和加速美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)新药审批的法案,将加速医药产业格局的重构。长达一千页的《21世纪治愈法案》的核心内容主要有二:(1)加快FDA对药品和医疗器械的审批和授权;(2)加强基础医疗研究,鼓励医学创新。此两个目标,均在很大程度上鼓励新药的研发创新,其影响力甚至高于美国《罕见病药品法》(1984年)和《处方药申报者付费法案》(1992年)[18]。

    《21世纪治愈法案》最初由共和党众议员Fred Upton和民主党参议员Diana DeGette于2014年4月提出,旨在改革药品监管政策,加快治疗急需的药品审批程序,弥补医药产业与药品监管间的医学研究缺口[19]。2014年6月,法案前身《21世纪治愈动议》公布,通过了调整FDA审批流程、延长专利期以及细分医疗器材医保范围等,以鼓励创新。2015年1月,经过包括病人权益组织、非营利团体、科学界、产业界、监管机构、立法机构成员参加的12次圆桌会议和8次国会听证,法案讨论稿公布并公开征询建议;同年4月,法案修订版公布,并于2015年7月以344∶77的压倒性投票比例,让法案通过众议院这重要的一关,与2015年众议院通过的修订版相比,最终通过版本在资金和分配范围上仍进行了巨大调整,经费缩减了30多亿美元,但总年限却从原来的5年延长至10年[20-21]。
4美国研究范式的近期发展趋势

     自20世纪90年代循证医学发展以来,2000年所提出以临床效果比较研究(comparative effectiveness research,CER)所导引的转化医学范式的提出,医学进步是经由多个研究领域中具有不同专长但相关的专家共同促进的,为了加速将实验室成果应用到临床医疗中,因而产生了“转化医学”的概念,加速临床与基础双向验证[22]。在转化医学发展中存在着转化的鸿沟(translational gap),如是否真正对于病人有益之议题,值得深思[23]。而在2010年更进一步融合“以病人为中心”的理念,提出“以病人为中心”的效益导向研究(patient-center outcome research,PCOR)范式的提出。近年来,PCOR伴随医疗信息系统(如医疗云、临床决策系统)的建置,成为提供医疗决策及精进质量的重要参考依据,成为全球医疗照护的新范式。2010年初,美国通过《2010年病人保护及可负担医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act of 2010),设置了以病人为中心的医疗效果研究所(Patient-Centered Outcomes Research Institute,PCORI)[24-25]。当我们希冀透过基因医学和信息技术起飞来造福人类健康,而各国政府一窝蜂资助庞大之经费之际,其所引申的伦理讨论也逐渐受到重视。相关的伦理议题也适用于精准医学发展的考虑,包括:(1)如何鉴定与评价参与者的风险受益比;(2)由于在精准医学的情境下,有关基因组及其生活环境与疾病等的相互作用较为复杂,因此有效的知情同意将如何取得?牵涉到家庭成员信息之提供以及在商业情境下是否受到变相强迫或不当利诱之作法等;(3)如何确保独立、持续的伦理审查;(4)隐私保护与数据共享间如何平衡; (5)如何确保研究成果的公平可及[26]。

5特朗普精准医学的希望和盲点

  《21世纪治愈法案》之推动立法,有赖超过1300团体,大部分来自药厂、病友团体组织等持续进行游说,但这是把双刃剑,加速新药开发不能以降低审批标准为代价,这应该成为全世界药品审批机构的共识。而FDA过去十年,在提升新药上市速度方面的成绩有目共睹,推出了快速通道、优先评审、加速审批,以及“突破性药物”等方法。但随着《21世纪治愈法案》中赋予药品审批更多弹性,有些药品(如抗生素)可以采取小型临床试验结合临床前结果等方式,以病患为中心通过临床真实情况所搜集到的数据取代传统临床试验所产生的数据,如此,一方面加速了药品上市的速度,另一方面突出病人在药品审批中的角色作用[20]。而当FDA的把关放松之际,是否丧失监督的责任而使病患与其医师要对于自身健康负更多的责任[27]?新法案采用替代临床终点能明显加速新药开发的产出,但也会影响新上市药品的质量,降低那些现行治疗“金标准”——经过大型临床试验验证后上市药品的价值。于是,如何使参与者主动配合,提供健康信息作为研究使用,乃至于积极扮演反馈者的角色,成为重要的配套弥补方案。

  于是,比较重要的转变是在于以“全民健康研究项目”(All of Us Research Program)来取代“精准医学先导队列项目”(PMI-Cohort Program),其中最重要的核心要旨在于营造与研究参与者的伙伴关系,一方面研究参与者可以获取他们的数据,另一方面数据也可以广泛地提供给不同的研究项目使用。面对参与者招募的议题,该计划号召民众主动贡献健康资料,成为百万参与者之一,并在全美四个地缘与文化非常不同的城市进行了60个访谈以及涵盖全美500人的60场座谈来促进参与,这使得包容性和开放性成为这个最新精准医学计划的主要特色。使更多来自美国不同地区的参与者、更多的资料能够贡献给研究平台,同时有更多的研究者能够利用这些数据,该计划将能营造更多医学突破的机会,因此希望在美国每个社区的每位国民都参与。简言之,就是美国全民参与,所有人贡献资料给研究计划。可是问题在于没有权责分明的数据共享与释出机制,信息无法公开透明,只是运用重要的参与式学理搞民粹,而当这样的研究范式还不成熟的时候,失败的可能性非常大,尤其是可能浪费国家巨额的经费而达不到原始目标或效果,这也是后续争议的所在。特朗普于就任之初即签署行政命令造成《21世纪医疗法案》落实的延迟[28-29]。2017年3月特朗普发布2018年年度预算草案时,大幅删减科学、医学研究及疾病预防之经费,其中国家癌症研究所被删减近10亿美元预算,国家心肺暨血管研究所被删减5.7亿美元;国家过敏及传染性疾病中心则减少8.4亿美元,疾病预防控制中心的经费被删减10.2亿美元;NIH预算则从318亿美元削减至266亿,削减幅度达22%[30-31],此举动引发参议院强烈反对。参议院预算委员会于9月份通过NIH预算为361亿,参议员Roy Blunt表示,此乃确保NIH经费将连续三年增加20亿,这些争论目前持续进行中[32]。

     在这样的“攻防战”中,部分涉及精准医学商业价值的问题:第一,精准医学可以降低医疗费用吗?即便从长期看,它降低了医疗费用,但短期需要巨额的医疗研发资金投入(如昂贵的靶向药物研发费用),很可能在没有达到预期目标之前,国家或跨国药厂就无力资助研究项目的可持续开展了。第二,基于高技术诊断或个性化医疗的精准医学有助于减少医疗费用吗?是否会推高医疗费用?在医疗资源相对匮乏的中国是否会加剧不公平?如何让绝大多数人享用医疗的价值但少花费呢?英国、美国、澳大利亚等国已开展了精准医学经济学评价的研究和实践。在实施精准医学计划时,应全面考虑它相对于传统医疗在临床疗效、研究设计、成本测量、结果测量和支付意愿阈值等方面的特征和变化,客观评价精准医学的经济学价值。制定灵活的基于价值的抗肿瘤药物价格和临床诊断收费标准对于精准医学很关键。基于诊断学之临床效用的证据虽不容易获得,但却很必要[33]。

6总结与建议

     事实上,奥巴马政府和特朗普政府都是支持精准医学发展的,特朗普只是为了行政效率缩减经费,尤其是所有科研经费都遭遇大幅缩减,然而,对于科研的内容却是延续奥巴马时代所奠立的精准医学范式来进行的,民粹导向的特朗普并无能力对精准医学的内容提出不同意见。因此,延续自奥巴马时期的讨论,目前引起最大的反省即是政府投入庞大资源所研发之精准医学,是否让更多病人受益? 以Ivacaftor为例,此新药可以缓解囊肿性纤维化,该病成因源自某个调节盐分进出细胞的膜蛋白有缺陷,有几个基因的突变会造成这种缺陷,约占所有囊肿性纤维化疾病的5%;而Ivacaftor可修正这种缺陷,透过基因检测找出适用该药物的病人,但此药花了数十年才研发成功,病人每年医药费用高达30万美元,而且对其余95%的囊肿性纤维化病人却毫无用处。有研究指出,有三种可治疗所有囊肿性纤维化病人的适宜药物:高剂量的布洛芬、雾态生理食盐水以及阿奇霉素(Azithromycin),疗效与Ivacaftor不相上下,其花费相较Ivacaftor少很多,且对每一位病人都有帮助;某些带有特定肿瘤突变的白血病病人服用格列卫(Gleevec)使肿瘤变小时,也视为是癌症标靶治疗的最佳范例,但这些病人中有许多肿瘤后来又出现新的突变,并对格列卫产生抗药性,病情因此再度恶化,格列卫其实只让病人多活了有限时间,几个月或一年,但并不影响最后的医疗结局[34]。因此,发展精准医学的同时,除须搭配完整的临床医药分析与生物信息工具协助比对人类基因参考序列找出突变位点外,临床医师最重要是必须回到以病人为中心,通过情境反思循序渐进地将医疗适应性、病人偏好、生活品质和情境特征做出循序渐进的推演,而在历经情境的反思,协助病人做出最佳临床决策。

  精准医学的发展依赖于研究者、医疗机构、政府、病人和社会公众协调配合、紧密衔接。政府应积极协调多部门合作,建立相应的政策规划和部署,联合政府职能部门、医院、高校以及科研院所建立精准医学发展体系,引导生物医药公司及医疗设备生产厂家参与到精准医学的前期研究中;医院及科研院所应整合各种医疗、科研资源,联合医学统计学专家、医学生物学专家建立大样本的队列研究,充分利用分子生物学技术在疾病的预防、诊断、治疗、预后研究,筛选出各种疾病潜在的特异性诊断、治疗靶点,搭建病人个体化治疗平台,为不同的病人提供个体化诊断及治疗。总之,精准医学的实施会涉及到临床诊断和治疗行为、临床研究、医患关系、医疗融资、公众参与、监管等方面的变革,需要利益相关者的创新性合作。纳入信息共享空间的有关个体病人的分子和表型资料必须能广泛可及,研究人员能够为了特定目的而发掘数据,探索知识网络和疾病分类学的种种不同的方法。这些标准应该鼓励数据共享,而不是去建立有商业目的的数据库[35]。

     总而言之,自美国NIH于2011年提出精准医学之理念以来,该领域之发展已成为各国投入资源优先发展之重点项目。精准医学在今日之所以可能,是得益于大规模生物数据库的构建,高通量生物数据的基因芯片、大规模平行测序技术、蛋白质组学,甚至移动医疗装置等科技发展,以及高通量测序与先进生物信息分析工具之利用。伴随着高速计算机统计能力的增强,人类基因组研究和应用在帮助人类探测基因变异而造成的不同疗效差异,改善癌症、糖尿病等疾病的药物治疗的个体化效果。物联网时代的到来,透过环境信息本身的收集,环境感知设备与个体化医疗健康信息的分析,有机会展现复杂的行为与环境,甚至药物之间的复杂关系。透过物联网所营造的支持性环境,将能协助病人发展健康自主权,提升其主体地位,进而发展支持性医患伙伴关系,并营造适合精准医学应用的临床场域,让个体化医疗成为可能,是令人期待的愿景。

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