如果说肺癌的靶向治疗、免疫治疗获得了一些成就，那么有一种肺癌亚型却总是让我们无能为力，这就是小细胞肺癌（SCLC），约占所有肺癌的15%。 小细胞肺癌进展较快，一般预后较差，中位总生存时间约为8-12个月，小细胞肺癌的标准化疗方案在30年几乎没有什么变化，尽管最初对传统的铂类双药化疗敏感，但是对化疗的耐药会很快出现，导至病情进展。 最近的研究表明小细胞肺癌与烟草暴露有关，肿瘤具有非常强的异质性，TP53和RB1基因突变在很多小细胞肺癌中被检测到，还有一些相对低频的基因突变如MYYCL1、MYCN、FGFR、PTEN、PIK3CA、BRAF和NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4等。 尽管有这些潜在的治疗靶点，但是针对致癌基因突变的靶向治疗并未在小细胞肺癌里证明有效。那么我们就问了，既然如此我们该拿小细胞肺癌怎么办呢？ 癌度今天给大家分享的一篇文献是，通过血液检测小细胞肺癌的基因突变，来监控治疗的有效性以及复发情况，因为尽管影像学检查是一个传统的检测手段，但是当病灶比较小或者因为治疗而基因分型发生了变化时，影像学检查是力不从心的。 下面这个文献来源于对小细胞肺癌血液cfDNA进行连续监控的一个文献报道，我们一起来看看这里有什么样的趋势，以及能给我们什么样的启示。 该临床试验包含27名小细胞肺癌患者，每个病人在治疗前、治疗的不同阶段抽血做检测样本，在26个月的跟踪研究里采集了140份样本，我们来看看检测结果。  TP53基因的突变频率是最高的，频率达到70%。其次是RB1基因（频率是52%）。在52%的病人中同时检测到TP53和RB1基因突变。另外还检测到的基因突变是PTEN、NOTCH1-4、MYC、MYCL1、PIK3CA、KIT和BRAF，以及39个拷贝数的变异，以及10个插入/缺失的基因变异。 比较遗憾的是针对这些基因突变的靶向用药，似乎效果都不是很好。研究者对比了病人治疗不同阶段的血液基因检测数据、影像学检查数据，以确定是否可以通过血液肿瘤基因突变情况来监控病情的复发。有9名病人在影像学检查到病情进展前，血液肿瘤的突变负荷增加。 案例一  如上图，在第32天的时候，病人一线化疗之前（卡铂联合依托泊苷），液体活检出血浆有TP53的频率为32.5%，PIK3CA的扩增倍数是4倍。 经过一个周期的化疗之后，TP53的突变频率下降至4.7%，PIK3CA和RB1的扩增检测不到了； 化疗的第三个周期和第四个周期（第109天、第144天），进行液体活检没有测到ctDNA的突变； 在第200天时TP53基因突变开始被检测到； 在第256天，TP53的突变频率增加至74%，PIK3CA和RB1的扩增也开始被检测到，但是影像学仍是不能辨析出病情进展。 33天之后，也就是289天时候，临床症状出现，白细胞减少。也就是这个案例显示血液活检比影像学检查提前了3个月出现耐药迹象，而且随着时间的延长，各种基因突变频率呈现增高的趋势，我们不知道那个时候采取点措施是不是会好一些。 案例二  如上图，这名患者一线化疗方案为顺铂联合依托泊苷，且对治疗部分应答，病灶缩小。 在诊断的第223天，CT检查发现有局部复发，开始用紫杉醇进行二线治疗，检测到有TP53和NOTCH3的基因突变，频率都比较低，分别是6.7%和2.4%； 二线治疗的第6周（第284天）和第13周（第326天），没有基因突变； 在第417天，也就是二线治疗6个月之后，TP53和NOTCH基因突变再次出现，而此时的影像学检查没有发现复发，事实上病灶还缩小了； 在第494天，液体活检发现TP53的突变频率达到了82.6%，NOTCH突变达到了39.9%，远远地超过了最初诊断时的频率，而这个时候影像学发现了巨大的腹内病灶，这个病人的情况也说明了液体活检监控复发的有一定的参考价值。 案例三  如果一个病人对于治疗没有应答，这个也可以反映在cTDNA的检测结果上，我来看上面这个图。 从诊断到第49天、111天、152天、甚至到患者去世的时候，患者先后经过卡铂联合依托泊苷治疗、PD-1纳武单抗治疗、紫杉醇治疗，但是都没有显示出好的疗效，可以从上图看出血液的肿瘤基因突变一直呈现一个上升的趋势。这可能也是液体活检这个技术的一个应用价值。 最后我们来总结一下，该研究表明，80%小细胞肺癌患者可以在血液里测到相应的基因突变，从这个基因突变谱来看，针对这些驱动基因的靶向治疗不怎么让人满意，但是一个可以应用的价值是，通过连续监控血液中肿瘤基因突变的负荷变化，来预测肿瘤对治疗的应答情况，肿瘤的复发情况，以可以在早期更换治疗方案，达到在治疗上的获益。 当然鉴于目前血液活检的价格因素，癌度认为，如果有缴费一次便可连续多次免费再检测的产品相对会比较适合，当然这里一个前提是，不能有霸王条款必须要第一次抽血测到基因突变而且有药物才能赠送后续的检测，即便是第一次检测结果阴性，病人仍有可能从连续的液体活检中获得收益。 |
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