“身处黑夜，仰望星空” -再谈无创血糖

小编荐语：

医业观察公众号一直非常关注无创血糖监测方面的进展，也发布过无创血糖系列文章。今天CFDA关于常州希若嘉的无创组合血糖仪不予注册的决定，又不禁让人怀疑无创血糖监测离我们到底有多远呢？尽管目前尚无非常成功的案例，我们还是希望随着科技的发展，无创血糖有朝一日能成为现实。

无创无糖系列文章（作者：秋羽）

1.谈谈无创血糖那些事一：原理简介

2.谈谈无创血糖那些事二

3.谈谈无创血糖那些事三

4.谈谈无创血糖那些事四

近日，《清华冯雪教授团队：利用类皮肤柔性传感技术研发新的无创血糖测量方法》再次成功吸引了大家的眼球。报道称：

“2017年12月20日，清华大学航天航空学院、柔性电子技术研究中心冯雪教授课题组在Science Advances上发表了题为Skin-like biosensorsystem via electrochemical channels for noninvasive blood glucose monitoring的研究论文，报道《用于无创血糖监测的电化学双通道类皮肤生物传感系统》。该成果基于类皮肤柔性传感技术建立了新的无创血糖测量医学方法，在人体皮肤表面实现了医学意义上的无创血糖测量并具有医疗级精度，为解决无创血糖动态连续监测提供了一条新途径。”

关于此新闻的解读已经有很多了，笔者秋羽尝试从技术的角度进行解读（尽量阅读包括上述论文在内的冯教授发表的相关论文、专利），一起来看一看这次的无创是不是真的提供了一条“新途径”。

技术原理：

在电场的作用下，贴膜中的HA（透明质酸Hyaluronic acid）在正极的作用下进入组织液（ISF），引起组织液渗透压的升高，血管中的葡萄糖随之迁移至皮肤表面，采用葡萄糖传感器检测渗透到皮肤表面的葡萄糖。如下图所示：

传感器从下到上（下步贴合皮肤）分为PMMM层（聚甲基丙烯酸甲酯）、PI（聚亚胺层）、AU层/电极（金层）、PB层（普鲁士蓝层）、GOx层（葡萄糖氧化酶层）。如下图所示：

冯教授及其研究团队对其中的金电极进行了改性，改性方法为化学蚀刻法改变电极表面的粗糙度（参见CN107422012、CN107422015）。

从而获得更好的电极性能。如下图所示：

图中O-PD为未改性，N-PB为改性后。

另外，他们采用一种被称为“ROSE，rising oriented stickiness evaporation”的技术结合壳聚糖固定化葡萄糖氧化酶的方法制作此传感器，更好的保持普鲁士蓝电子介体层和金电极的完整性和功能。下图为ROSE过程。

听起来是不是很高大上，那么冯教授的技术真是“新途径”吗？

当然不是。

加州Cygnus医疗仪表公司开发的GlucoWatch，可用于测定患者的即时血糖情况。2001年3月经美国FDA批准应用于儿童患者的血糖测量。但有用户表示，当电流从皮肤上流过时感觉有些疼痛，时而还会出现一些故障。据说在国外，手表式血糖仪已经投入实际使用。据说手表式血糖仪能提供比较准确的测量值。这是历史上FDA第一次批准的无创血糖仪检测。

其工作原理为：手表式血糖仪的背面通过一层凝胶垫（凝胶，是一种介于固体与液体之间的物质形态，不会像液体一样流动，却能够让溶解在其中的不同大小的分子，在电场的作用下穿过。）与人体皮肤接触。凝胶中有两个电极，使用时电路接通，产生一股微电流通过人体的皮肤。皮肤中的带电离子在电流作用下分别向正负两个电极运动，而组织液中的葡萄糖分子会被带电离子“裹夹”着一起运动，进入凝胶。手表式血糖仪通过测量葡萄糖分子与凝胶中一种酶（葡萄糖氧化酶）的反应程度，就可以计算出当前的血糖水平，测量结果在“手表”屏幕上显示出来。

从来自冯教授论文的上图也可以明显看到凝胶层（文中成为防水、生物相容膜层，waterproof and biocompatible film）。而HA就从凝胶层中进入组织液的。

因此，可以看出其工作原理和本项目基本一样。所以本项目绝不是什么新途径，而是一个将近二十年的老技术了。文中的特点就剩下柔性、超薄什么的了。值得一提的是GlucoWatch只能提供13个小时的监测，而论文中则进行了一周（实际情况还得看临床数据）。

当然，文中的实验结果还是相当漂亮的，比如OGTT中一位62岁的女性结果和血糖仪相关系数R为0.9997，如下图所示。

那么冯教授的无创就十全十美了吗？

当然不是，首先文中的几例检测还远远不能说明传感器在面对个体差异时响应的一致性。要知道本文开始提到的希诺嘉公司还需要一个“学习”的过程，以适应个体化差异。

另外从电化学传感器的角度来说相比现在的血糖仪还远远不足。比如：文中用于对比测试的罗氏ACCU-CHEK血糖仪，试条中电极有七八根，用于消除各种干扰，而本项目是双电极；并且罗氏血糖仪直接测试血液中的葡萄糖，本项目是检测的所谓“组织液和血液中叠加的葡萄糖”，检测结果的相关性不会很好。

简而言之，本项目中，个体差异、皮肤出汗、海拔影响、干扰（物）消除、温度影响、用户能否触水（洗澡、游泳）、贴合牢固程度、检测成本、组织液和血液中葡萄糖的叠加与血糖的关系等等问题还尚未述及。文中报道的改进（柔性、超薄）和上述的这些问题基本没有关系，只是传感器本身性能的提高。而上述每一个问题的解决都绝非一日之功。

综上所述，此项目的产业化（如果能的话），还有很长的路要走。当然，凭着“清华大学”和“无创血糖仪”两大title融一波资，还是很easy的。不过，随着越来越多的资本、公司关注无创血糖仪，以笔者拙见，无创的时代应该不远了吧。

作者：秋羽

作者简介：从事IVD研发多年，关注行业技术发展、行业动态。