FDA批准多癌种多基因检测和伴随诊断平台，多指标综合检测将是企业研发的重要方向

以下为嘉宾演讲全文整理：

免疫治疗是现阶段最火的肿瘤治疗方式，目前免疫治疗在用药方面的挑战，首先是临床有效率比较低，不同癌种响应率差异非常大。其次在治疗过程中会出现免疫耐药的问题，涉及细胞内、细胞微环境不同机制，都有待被验证和发掘；另外关于超进展的问题，在临床上有一些争议，无论是哪一种药物，都在一定程度上出现了超进展，这和基因组间的关系也需要进一步验证。

第三个问题是免疫治疗过程中会出现假性进展，临床上会出现肿瘤先增大再缩小的现象，这可能是因为淋巴细胞浸润到肿瘤组织周围引起的体积增大，如果没有准确地判断治疗疗效则会影响到下一步的治疗。最后一个很重要的挑战是联合治疗，在临床上，联合方式、采用的治疗方法次序、治疗时间点都是很大的挑战，需要科研临床工作者共同解决。

根据免疫治疗Biomarker来看研究进展，我们分为几个重要环节：

首先是PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效相关。PD-L1本身是动态表达的Biomarker，不同抗体检测的结果也存在一定的差异，目前发现SP142与其他抗体检测一致性最差，假阴性率也最高。另外一个重要的Biomarker是今年FDA批准了dMMR/MSI-H作为首款广谱肿瘤免疫疗法的用药依据，证明了PD-1抑制剂是一个广谱的抗癌药。

另一个非常热门的研究Biomarker是肿瘤突变负荷（TMB）。 TMB与免疫检查点抑制剂疗效相关，其中检测方法也存在标准不统一的问题。根据Checkmate026临床回顾性分析，发现TMB能比PD-L1表达更好的区分获益人群。至于TMB与PD-L1表达的关系，目前我们的研究并没有发现它们之间存在相关性。目前已经有很多临床试验，纳入了TMB的检测，甚至是ctDNA-TMB的检测。

2015年研究人员发现突变负荷和免疫治疗疗效相关。2016年这些研究员开始研究克隆性新生抗原负荷（Clonal TNB）与肿瘤之间疗效的相关性，Clonal TNB是优于TMB的相关性。为什么是克隆性？因为晚期病人经过化疗之后获得了大量的突变，这种突变导至的新生抗原和免疫治疗疗效之间没有太大的相关性。另外有研究指出能够导至氨基酸移码突变的Frameshift-indels负荷，能更好地预测肾癌等相关癌症的免疫疗效，在肾癌上有12%的突变属于插入缺失突变，远高于其他癌种4%的水平。在这一研究中，Frameshift-indels所反映的肿瘤新生抗原负荷是点突变的9倍，其核心还是特异性新生抗原负荷。

2017年这些研究员继续在肿瘤新生抗原道路上狂奔，围绕突变负荷、克隆性肿瘤新生抗原负荷、肿瘤新生抗原适应性模型等等方面一步一步逼近，能更好地预测免疫治疗疗效的Biomarker。简单的TMB不再是新鲜概念了，需要深入思考更好的Biomarker，不仅能纳入肿瘤基因组，也能将肿瘤微环境、免疫系统等其他因素纳入进去。临床上，结合不同的Biomarker，给出统一的评分模型，这是非常好的方向，代表PD-1和PD-L1用药评估的未来。

免疫反应是一个系统性的问题，存在敏感性的Biomarker，仅仅是个开始，还有很多耐药的Biomarker值得去关注。就好比你准备去机场，你打到了一辆车，但如果车出了故障，或者道路堵塞，你都很难按时到达机场（引自张晓实教授）。耐药的Biomarker有很多，已发现的和将要发现的，这里重点讲了最新发现的HLA LOH现象，在肺腺癌中占比达到20%，在肺鳞癌中占比高达50%，这也一定程度上解释了临床上免疫治疗响应率，肺腺癌明显优于肺鳞癌。

另外重点谈下我们的产品和服务优势。

外显子是目前检测区域最大的芯片，是检测TMB最好的标准。虽然检测区域很大，但检测到的免疫相关Biomarker并不全面，也非最优；再考虑到临床检测成本，我们重新开发了临床适用性更好的检测芯片。该芯片的核心是在中国人群特异性抗原的数据库的基础上，针对中国人群免疫治疗基因检测而专门开发。保留外显子TMB检测优势的同时，全面增强了其他Biomarker的检测。

针对PD-1和PD-L1用药方面，我们的检测包含了PD-L1表达，肿瘤突变负荷、新生抗原负荷，还有其他耐药突变，特别是HLA LOH的检测等，这些Biomarker在整个免疫循环过程中，处在肿瘤的抗原释放和递逞、T细胞的浸润与识别等关键步骤中，所以可以很好地把肿瘤基因组、肿瘤微环境和免疫治疗联合在一起。

FDA最近刚刚批准了首个多癌种多基因检测芯片MSK-IMPACT。基因检测大Panel和免疫治疗有很好的结合，也给众多做大Panel的公司指明了发展方向和出路。

免疫治疗领域另一个很重要的进展是肿瘤个性化的疫苗，除了CAR-T、免疫检查点抑制剂之外，下一个可能爆发的方向是个性化疫苗。据报道，肿瘤个性化疫苗在黑色素瘤上获得了90%以上的响应率，很多公司都在从事相关研究。个性化疫苗成功的关键环节之一，是高质量肿瘤新生抗原的检测。亲和力的预测并不是很难，但如何挑选出有效的肿瘤新生抗原是最大的挑战，如何克服挑战？我们作为TESLA联盟成员之一，和全球30多家顶级的癌症中心、药企共同推动检测技术和标准的建立。

裕策生物是在肿瘤免疫基因检测领域的开拓者，在这个方向上我们积累了大量的经验、技术和数据。我们的检测内容包括了高质量肿瘤新生抗原检测和PD-1和PD-L1用药基因检测。除此之外，我们希望对病人整个治疗全过程进行监控和管理，在治疗前、治疗过程中，以及耐药复发后，对病人进行综合性的评估和指导。

“天梯计划”项目稳步推进，有40多位顶级专家顾问，特别是詹启敏老师是我们专家顾问委员会的主任委员。目前收集临床样本，已超过500多例。我们也希望有更多的临床专家、药企加入到“天梯计划”，一起推动中国精准免疫肿瘤治疗落地