该研究纳入了10例转移性乳腺癌患者和3例健康志愿者,采用了多参数流式细胞术来捕获、分离和鉴定CTC,并将捕获的CTC分为上皮型(Pan CK+)和类干细胞型(CD44+/CD24-)。研究人员发现患者体内这两种亚型的CTC不仅出现频率高,而且表面的生物标志物表达量也高于健康人。这两种亚型的CTC大概就是传说中的害群之马了。 图1 乳腺癌患者和健康女性CTC亚型比例对比 研究人员对这些患者的CTC进行了全基因组的mRNA芯片检测,并将其结果与31例原发性乳腺癌(pBC)患者的基因表达数据进行对比,并得出两个重要发现:1.CTC中表达下调的基因远远多于表达上调的基因,这说明一般情况下CTC的基因转录活动并不频繁。2.CTC基因表达图谱自成一派,果然是物以类聚。 图2 转移性乳腺癌患者和pBC患者基因热点图谱 当你以为这篇文章要就此收尾时,研究人员又放出了一系列猛料。 猛料一:“我与你行为不同” 研究纳入了16例乳腺癌患者,其中8例乳腺癌脑转移(BCBM)患者,8例no BCBM。并探究了两组与细胞行为相关的标志物,一组是与乳腺癌细胞增殖和脑转移预后显著相关的Ki67,另一组是与乳腺癌细胞休眠和复活直接相关的uPAR/int-β1。试验结果显示,BCBM患者体内Ki67高表达的CTC数目是Ki67低表达CTC数目的两倍,而no BCBM患者体内Ki67低表达的CTC占到60%以上。此外,BCBM患者体内uPAR+/int-β1+ CTC也远多于uPAR-/int-β1- CTC。种种现象说明,BCBM患者体内有一部分特殊亚型的CTC与其它CTC生物学和行为特征不同。 图3 BCBM-CTC与no BCBM-CTC上Ki67、uPAR/int-β1的表达情况对比 猛料二:“我与你走的路不同” 之前纳入的10例转移性乳腺癌患者中只有5例影像学诊断为脑转移。因此研究人员将其分为两组对其CTC进行全基因组测序,结果发现有126种基因在两组患者间存在显著差异。后续的富集通路分析显示,BCBM患者体内的CTCs其Notch、免疫逃逸等已知信号通路激活程度更高。此外,研究人员还发现了与乳腺癌脑转移相关的新的信号通路(炎症和免疫逃逸相关)。也就是说,BCBM-CTC通过改变基因表达来控制相关信号通路的激活,最终走上了脑转移的道路。 表1 BCBM-CTC中激活的信号通路和细胞功能 不论是提示细胞异常增殖的标志物Ki67,还是指示癌细胞脑转移风险的信号通路,我们应该如何利用这些信息来造福患者呢?首先,我们可以利用这些特殊亚型的CTC作为一种诊断指标及早发现乳腺癌脑转移情况。然后,我们可以通过CTC的表达图谱来对症下药,例如用药减少Ki67+/uPAR+/int-β1+ CTC和/或Notch1+ CTC。 图4 Ki67+/uPAR+/int-β1+ CTC和/或Notch1+ CTC的应用模型 参考文献:Boral, D, et al. "Molecular characterization of breast cancer CTCs associated with brain metastasis." Nature Communications8.1(2017):196. |