要说最近风头最盛的诊断公司,非华大基因莫属。这个与腾讯、华为并称为“深圳三宝”的公司,自从2017年7月14日登录创业板以来,连续19个涨停,将几乎同一时间上市的南京基蛋秒成渣,市盈率超过180倍,风头一时无两。
说来华大基因确实有足够的话题性,争议颇多。比如: 当年汪建擅自代表中国参加人类基因组计划; 2016年底,理财产品余额16亿!华大辛苦筹划上市,融资17.32亿; 没有商业计划书,一家子公司即引来风投14亿,被称为生物界的富士康; 200亿估值,0.28亿净利,华大基因估值过高让数十家机构浮亏等等。
华大主要技术平台是NGS(Next-Generation Sequencing,新一代测序或者二代测序,以区别Sanger建立的第一代测序),那么NGS有哪些竞争者,各自又有什么特点呢?且随秋羽来梳理一下:
一、罗氏454焦磷酸测序技术 2005年,454公司推出了第一款二代测序仪Genome Sequencer 20。 2007年,又推出了改进型测序仪Genome Sequencer FLX和小型化测序仪GS Junior。该测序平台采用了焦磷酸测序原理,得到的序列平均长度为400-500bp,每次运行约产出0.7Gb的数据,比同期的Illumina Genome Analyzer和SOLiD测序平台相比读取序列更长(Illumina和SOLiD读长为35-50bp),因而在一段时间内取得了广泛应用。 比如,美国贝勒医学院利用该技术完成了DNA双螺旋结构发现者之一的詹姆斯·沃森的个人基因组测序。 但454测序通量较小,单碱基成本较高,很快被Illumina等后续出现的产品超越,最终罗氏公司于2014年宣布454退出测序市场,遗憾离场。 454公司经过十余年的研发,2007年被罗氏以1.55亿美元收购,前后上市不到十年就退出了市场,让人唏嘘不已。
作为IVD行业的绝顶高手,罗氏当然不会轻易的退出测序领域,他们正在玩命地研发纳米孔测序技术,我们拭目以待吧。
提到454,不能不说说中科紫鑫的BIGIS-I系统。百度搜索中科紫鑫映入眼帘的是:中科紫鑫-做中国人自己的测序仪!,十足的民族范。中科紫鑫声称“达到并部分超越国际主流设备技术指标”。 可惜的是,中科紫鑫的测序仪是仿Roche 454的。这个在知乎上以前有讨论:怎么评价中科紫鑫的国产BIGIS测序仪?更重要的是BIGIS的读长达不到1000bp, 勉强达到了500bp。
二、Illumina
Illumina测序平台是继454测序平台之后出现的第二个高通量二代测序平 台 ,是目前应用最为广泛的第二代测序平台。迄今为止,绝大多数的高通量测序数据是由Illumina测序平台产生的。 它最初是由Solexa公司开发的,因此也被称为Solexa测序技术。Illumina测序平台有多种选择,以适应大通量的测序中心和测序公司使用的HiSeq系列,也有适合中小型实验室和医院使用的MiniSeq系列和NextSeq系列。从读码长度来看可以实现双端125-300bp。 HiSeq 2000 早在2012年,Illumina股东曾拒绝了罗氏67亿美元的收购要约,直言报价太低。从2011年起,illumina的年收入以每年翻倍的速度快速增长,并在2015年达到了22亿美元。
因此,面对赛默飞的报价,很多业内人士认为illumina会拒绝,毕竟自己的市值已经近260亿美元,赛默飞给予的300亿美元并不算太高。另外,面对赛默飞的报价,罗氏是否会再抛“橄榄枝”,成为赛默飞的白衣天使或是黑衣骑士?也是众人猜测的“八卦”之一。
三、SOLiD测序技术
SOLiD全称是Supported Oligo Ligation Detection,是ABI公司(后与 Invitrogen公司合并为Life Technologies公司,后Life Technologies公司被Thermo收购)于2007年推出。 与罗氏454和Illumina采用的边合成边测序的方法不同,SOLid采用四色荧光标记的寡核苷酸连续连接反应进行测序。但是,有消息称SOLiD测序仪因为读长过短已经逐渐退出了市场竞争。
正如提到454不能不提到中科紫鑫,提到SOLiD则不能不提到深圳华因康。华因康仿SOLiD系统开发了自己PSTAR-II系统。从而开启了自己的展会路线,并言必称“中国”,具体出了哪些成果倒并不为人所知。各种title颇多,比如“获得CDFA认证的第一台中国人自主研发生产的二代基因测序仪”、“唯一一台通过国家药监局首批“创新医疗器械特别审批程序”的测序仪”、“基因测序平台领域的核心专利总数位居全球第一”、“发布中国第一项高通量基因测序国家标准”、“成立中国基因生物领域的第一且唯一一个‘国家标准化制定机构’”、“中国第一项基因测序专项国家863计划主持单位”等等。
四、Life/Ion Torrent测序技术 Ion Torrent公司(后被Life Technologies公司收购,现为Thermo公司子公司)于2010年推出了一种不需要光学检测系统而采用半导体传感器检测pH值判定核苷酸类型的测序技术,也被称为半导体测序技术。值得一提的Ion Torrent公司是罗氏454技术创始人罗森伯格在2007年创办的。其面市的仪器有PGM和Porton,因它省去了成本昂贵的光学检测系统,降低了测序仪器成本,在医疗诊断方面应用较广。 五、Helicos公司 Helicos公司在2008年开发了一款单分子测序仪Heliscope,但由于该测序 仪过于娇贵,不易操作和保养,读长不够,质量不高,最终,于2010年宣布停止运营,2012年最终破产。
有意思的是,瀚海基因发布的GenoCare,正是基于Helicos技术的单分子荧光测序,并且读长为30bp,要知道第三代测序技术的读长普遍都在几kb以上,即使是二代测序的读长也有几百bp。令人惊奇的是据瀚海基因董事长贺建奎透漏GenoCare今年初就有了700余台订单。要知道目前全中国加起来的测序仪也不到2000台。真是迫不及待想知道是哪些单位下了订单,可惜贺建奎博士没有透漏相关信息。
六、Pacific BioSciences SMRT RS测序技术和Oxford纳米孔测序技术
有人将上述两个测序平台称为第三代测序技术,因为它们是单分子实时测序, 省去了之前讨论测序技术平台的扩增步骤。但是目前,这类技术普遍存在通量较小,准确率不高,费用高昂等的问题,并且实际使用的不多。 因此,笔者认为这两种技术还不能称为领先一代的测序技术,技术优势远远没有达到“代差”的程度,甚至还有很多地方尚且不如。
七、华大基因 (Complete Genomics)
Complete Genomics采用纳米微球扩增技术,其通量一度超过Illumina,但 一直没有推出商品化的测序仪。2012年1.18亿美元被华大基因收购,之后华大基因推出了基于CG技术的BGISEQ-1000于2014年6月30成为首个获CFDA认证的国产化测序仪,并于2015、2016年相继推出具有完全自主知识产权、具有国际先进水平的高通量测序系统“超级测序仪”―Revolocity、桌面化测序系统BGISEQ-500和BGISEQ-50。 BGISEQ-500 笔者有点奇怪,一个一直推不出产品的公司,以相对极低的价格(相对罗氏收购Illumina的67亿美金)被华大收购,短短1-2年就推出了国际先进水平的超级测序仪,也是颇为神奇。
不管怎么说,华大也有了自主的NGS技术平台,甩出国内其他公司七八条街!
上文说了那么多,简单的总结如下: 另外,贝瑞和康与Illumina合作申报仪器;达安基因与Life Technologies合作申报仪器。 有人说:香港人因“殖民地思维”从而认为中国人不可能创立领先世界的科技公司。比如,华为、中兴初创之时都有港资的参与,但他们都不相信自己投资的公司能做到世界领先,于是稍稍获利,便早早“止盈”。
虽然,目前中国还没有让人眼前一亮的NGS,但是笔者相信,不同于生化和免疫检验几十年的进口替代历程,分子诊断乃至高通量测序的国产化,会来的更加猛烈一些! 参考文献: 1、新一代基因组测序:通往个性化医疗,M.贾尼特 (Janitz Michal)著, 薛庆中译,科学出版社; 第1版 (2012年1月1日) 2、新一代基因组测序技术,陈浩锋著,科学出版社; 第1版 (2017年6月1日) 3、illumina官网 4、华大基因官网 5、Roche官网 5、基因测序江湖 小桔灯网 6、《2016年全球二代基因测序行业投研报告》艾瑞行业报告 7、应用BIGIS-4 测序系统完成 Glaciecola mesophila sp. nov.的全基因组测序和组装,袁丽娜,中国科学: 生命科学 2011 年 第 41 卷 第 7 期 8、香港“殖民地思维”令李嘉诚惨失2000亿,出路何在?,科学网 作者:秋羽 简介:从事IVD研发多年,关注技术发展、行业动态。 经作者授权由医业观察发布。本文仅代表作者本人观点,与医业观察立场无关。 |